Болезни аутоиммунной системы человека. Аутоиммунное заболевание

Ни для кого не секрет, что иммунная система человека направлена на защиту органов, клеток организма от негативного влияния вирусов, бактерий и инфекций. В результате воздействия как внутренних, так и внешних факторов, функционирование иммунитета нарушается, и его система начинает воспринимать собственные ткани, органы и клетки как чужеродные.

В этот момент начинается непоправимый процесс, направленный на разрушение, а впоследствии и гибель организма. Как вовремя предотвратить аутоиммунные заболевания? И что нужно делать, если иммунитет уже встал на путь разрушения?

Аутоиммунные заболевания — это болезни, развитие и образование которых связано с полным нарушением работы иммунной системы. Эти болезни, как правило, принято называть системными. Ведь начиная с разрушения одного органа или ткани, запускается процесс поражения всего организма.

Наиболее распространенные аутоиммунные заболевания на сегодняшний день: СПИД, атипичная пневмония, болезнь Грейвса или диффузный токсический зоб, тиреоидит Хашимото, системная красная волчанка, сахарный диабет 1 типа, рассеянный склероз, птичий грипп, ревматоидный артрит, склеродермия, витилиго, синдром Шегрена, болезнь Крона . Самое страшное, что это не весь список аутоиммунных заболеваний, поражающих организм человека.

Несмотря на то, что первое аутоиммунное заболевание было диагностировано более 100 лет назад, механизм развития и причины возникновения болезни не изучены досконально. Известно только то, что заболевания являются прямым результатом нарушения функциональности иммунной системы человека. Симптомы заболеваний также до конца не определены. В некоторых случаях человек может даже и не подозревать о наличии болезни.

Доказано, что при развитии системной красной волчанки, а также болезни Грейвса принимают участие Т-лимфоциты супрессоры. Их основная функция заключается в регулировании ответа иммунитета на попадание в организм вирусов и бактерий. При аутоиммунном заболевании, Т-лимфоциты не отвечают на поражение иммунитета, а в некоторых случаях их действие полностью блокируется.

Как правило, функционирование иммунной системы человека определяется генетическими факторами. Это означает, что аутоиммунные заболевания щитовидной железы, склеродермия, ревматоидный артрит — могли быть у кого-то из ваших родственников по прямой линии.

Причины возникновения заболеваний

Иммунная система человека формируется в первый год жизни и окончательно созревает в период с 13 до 15 лет. Именно в этот момент закладывается аутоиммунная реакция организма на вирусы, чужеродные белки и инфекции. Стоит отметить, что во время созревания иммунной системы большая часть Т-лимфоцитов начинает воспринимать белок, содержащийся в крови человека, в виде инородного объекта.

Эта реакция иммунитета необходима для того, чтобы в течение всей жизни подавлять и уничтожать поврежденные клетки. Но, на каком-то этапе контроль иммунной системы за подобной реакцией Т-лимфоцитов блокируется в результате неизвестных причин. Как следствие, начинает развиваться заболевание иммунодефицита человека, ведь Т-лимфоциты начинают тотально уничтожать здоровые клетки.

На данный момент такое поражение иммунной системы принято классифицировать по причинам образования. Они могут быть внешними и внутренними.

К внешним причинам можно отнести инфекции, провоцирующие возникновение заболеваний и неблагоприятное воздействие окружающей среды (радиация, токсические выбросы, воздействие ультрафиолета). Аутоиммунные заболевания, возникающие в результате попадания инфекции или вируса в организм, характеризуются изменением химического и молекулярного состава тканей организма.

Следовательно, запускается аутоиммунный процесс, и клетки иммунитета нападают на ткани органа, уничтожая их как чужеродные. После развивается воспалительный процесс и начинается тотальное уничтожение всего организма. Такая аутоиммунная реакция организма наступает в результате поражения клеток вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

К внутренним причинам относят наследственные факторы, сопровождающиеся генными мутациями. В эту категорию входят аутоиммунные заболевания щитовидной железы.

Патологические заболевания щитовидки

Аутоиммунное заболевание щитовидной железы – такой диагноз слышит каждый седьмой житель планеты. Щитовидная железа – это двигатель организма, благодаря которому вырабатываются гормоны, необходимые для жизнедеятельности и функционирования всех органов и систем человека.

Заболевания щитовидной железы аутоиммунного характера можно разделить на две категории.

1. Базедова болезнь или же диффузный токсический зоб щитовидной железы, характеризующийся выделением избыточного количества гормонов.
2. Тиреоидит Хашимото, который сопровождается гормональной недостаточностью– гипотиреозом.

Симптомы болезни Базедова проявляются в виде резкого снижения веса, которое невозможно контролировать диетой. У больного наблюдается нарушение артериального давления, повышение температуры тела без видимой на то причины, а также нарушения работы желудочно-кишечного тракта. Симптомы, которые характерны для женщин – это нарушение менструального цикла, отсутствие овуляции. У мужчин Базедова болезнь является причиной снижения потенции и выработки сперматозоидов.

Причинами возникновения Базедовой болезни или тиреотоксикоза могут быть – диффузный токсический зоб, многоузловой зоб, рак щитовидной железы, аутоиммунный тиреоидит.

Методы лечения Базедовой болезни

Лечение аутоиммунных заболеваний зависит от характера болезни и осложнений, которые она вызывает. Существуют 3 метода лечения Базедовой болезни, широко практикуемые на данный момент.

Медикаментозное лечение. Этот тип лечения основан на длительной гормональной терапии тиреостатическими препаратами. Как правило, это медикаменты, имеющие в составе радиоактивный йод, который направлен на разрушение пораженных клеток щитовидной железы. Гормональная терапия в данном случае будет направлена на поддержание работы тех органов, работа которых зависела от гормонов щитовидной железы. Это сердечно-сосудистая и центральная нервная система.

Хирургическое вмешательство. Аутоиммунное заболевание щитовидной железы – Базедова болезнь устраняется хирургическим способом в случае, если медикаментозное лечение радиоактивным йодом не принесло результатов. Также оперативное вмешательство необходимо, если у больного имеются симптомы онкологического поражения тканей щитовидной железы. В таком случае рекомендуется удалить узел железы или же полностью весь зоб в зависимости от локализации рака.

Лучевая терапия используется на последней стадии рака щитовидной железы.

Зоб Хашимото – причины образования и лечение

Зоб Хашимото или лимфотозный зоб – это заболевание щитовидной железы, проявляющееся в виде воспалительного процесса тканей. Как правило, зоб сопровождается гипотиреозом (гормональной недостаточностью) и постепенным атрофированием тканей железы.

Симптомы зоба Хашимото проявляются в виде общей слабости организма, усталости, повышенной утомляемости. Если же зоб подвергся диффузным изменениям и увеличился в размерах, то человек начинает ощущать сильную боль в области шеи и грудной клетки. Вызвано это тем, что щитовидная железа, разрастаясь, начинает давить на соседние органы – верхние дыхательные пути и нервные окончания.

К факторам риска можно отнести пациентов, у которых на данный момент диагностирован диффузионный зоб щитовидной железы, а также тех, кто перенес какие-либо хирургические вмешательства в эндокринной системе. В данном случае, не стоит забывать и о наследственном факторе.

Лечение аутоиммунных заболеваний подобного вида не имеет специфической направленности. Зоб Хашимото подавляется гормональной терапией, длящейся несколько лет. Цель такого лечения – уменьшение размеров щитовидки и блокирование работы гипофиза, который является стимулятором выработки гормонов щитовидной железы в избыточном количестве. Если же ткани зоба уплотнены и подвержены риску образования раковой опухоли, то необходимо будет провести хирургическое вмешательство.

Успехи в лечении аутоиммунных заболеваний

Медицина не стоит на месте, поэтому на данный момент аутоиммунные заболевания лечатся с помощью иммунносупрессивных веществ. Это вещества, которые способны блокировать функцию иммунной системы и снижать воспалительный процесс в тканях организма.

Но, значительный недостаток таких препаратов в побочных эффектах, которые проявляются после их применения. Такие симптомы, как выпадение волос, нарушения кроветворения, ожирение, увеличение артериального давления и гинекомастия у мужчин (формирование молочных желез) являются типичными после приема лекарственных препаратов.

Аутоиммунные заболевания подвергаются лечению с помощью таких препаратов, как азатиоприн, циклофосфамид, дексаметазон, хинин, такролимус. Необходимо понимать, что самостоятельное назначение указанных выше препаратов может повлечь за собой необратимые последствия. Обязательно обратитесь в медицинское учреждение за профессиональной консультацией. Если вы обнаружили какие-либо симптомы, то не стоит тянуть время, ведь лучше предупредить болезнь, чем потом ее лечить на протяжении не одного месяца и даже года.

Иммунная система защищает организм от бактерий, вирусов и раковых клеток, распознавая их как чужеродные тела и атакуя их; однако в определённых случаях она ошибочно воспринимает за чужеродные тела клетки собственного организма. Данный механизм лежит в основе аутоиммунных заболеваний.

Аутоиммунными заболеваниями болеет около 5-8% населения планеты и по неизвестным причинам уровень заболеваемости растет. Аутоиммунными заболеваниями могут болеть все люди, но наиболее подвержены женщины детородного возраста. Афроамериканки, коренные американки, испанки более подвержены риску возникновения аутоиммунных заболеваний, нежели европейки. также играет важную роль. Если в Вашей семье есть случаи аутоиммунных заболеваний, риск заболеть увеличивается.

Распространенные аутоиммунные заболевания

Существует более 80 различных типов аутоиммунных заболеваний. Вот самые распространённые из них:

• Болезнь Грейвса (базедова болезнь, диффузный токсический зоб). Болезнь Грейвса - аутоиммунное заболевание, которое характеризируется повышенной активностью . У людей, страдающих болезнью Грейвса, наблюдаются следующие симптомы: бессонница, раздражительность, беспричинная потеря веса, выпячивание глазных яблок, плохая переносимость жары, мышечная слабость, ломкость волос, скудные менструации и тремор рук. Иногда болезнь Грейвса протекает бессимптомно. Лечится данное заболевание с помощью препаратов, содержащих радиоактивный йод, который разрушает гиперактивные клетки щитовидной железы. 90% пациентов достаточно одного курса лечения, 10% приходится принимать препарат повторно, и только в небольшом проценте случаев требуется хирургическое вмешательство.

• Тиреоидит Хашимото . В основе данного заболевания лежит воспалительный процесс, который ведёт к гипофункции щитовидной железы. Заболевание также может протекать бессимптомно. Нередко при тиреоидите Хашимото щитовидная железа увеличивается в размерах и становятся видны её контуры, увеличение сопровождается обмороками, прибавкой в весе, мышечной слабостью, непереносимостью холода, сухостью волос и кожи, запорами. Специфического лечения нет, однако очень эффективно симптоматическое лечение гормонозаместительными препаратами.

• Системная красная волчанка (СКВ). При этом заболевании иммунная система атакует разные клетки организма, в результате чего возникают отеки, поражаются разные органы, нередко заболевание сопровождается болью в суставах, сыпью, чувствительностью к солнечным лучам. Лечение зависит от степени тяжести заболевания. Применяются обезболивающие средства, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), имуносупрессанты, кортикостероиды; важный момент для больных СКВ - избегать стрессовых ситуаций и прямых солнечных лучей, а также соблюдать диету.

• Сахарный диабет 1 типа . Диабет 1 типа обычно диагностируется в детстве или молодом возрасте (до 30 лет). Диабет 1 типа обусловлен поражением иммунной системой поджелудочной железы, которая вырабатывает инсулин. Количество инсулина уменьшается, что ведёт к повышению уровня глюкозы в крови. В результате может возникать почечная недостаточность, нарушаться зрение, возникают проблемы с кровообращением, что ведёт к инсультам и сердечным приступам. Лечение диабета 1 типа требует введения инсулина и контроля уровня сахара крови, соблюдения диеты, регулярного выполнения физических упражнений.

• . Заболевание проявляется нарушением координации движений, речи, ходьбы, параличами, тремором конечностей и потерей их чувствительности. Существует ряд препаратов, способных уменьшить интенсивность проявлений заболевания, купировать обострение, модифицировать течение заболевания и улучшить общее состояние организма.

• Ревматоидный артрит . Ревматоидный артрит возникает в результате атаки иммунной системой тканей суставов, что приводит к боли в мышцах, деформациям суставов, общей слабости, потери аппетита и веса, на прогрессирующих стадиях заболевание может привести к инвалидности. Как и другими аутоиммунными заболеваниями, ревматоидным артритом чаще болеют женщины в возрасте 30 - 50 лет. Лечение подбирается индивидуально и направлено на , воспалительной реакции в суставах и сохранение их функции.

«Многолетняя практика определения антител (сотни масштабных исследований) показала, что они часто могут быть повышенными без всякой патологии щитовидной железы. Нередки также и случаи выраженных патологических изменений в щитовидной железе при нормальных титрах антител. …Сегодня определение антител вносит гораздо больше путаницы, чем помогает…», - говорит хирург-эндокринолог Болгов Михаил Юрьевич.

Полностью излечить аутоиммунное заболевание на сегодня, к сожалению, нельзя. Однако изменение образа жизни, соблюдение диеты, регулярные физические упражнения, отдых, избегание стрессовых ситуаций играют очень важную роль в ограничении развития заболевания и позволяют значительно улучшить качество жизни пациента.

6.1 АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Аутоиммунные заболевания достаточно широко распространены в человеческой популяции: ими страдает до 5% населения Земли. К примеру, ревматоидным артритом в США больны 6,5 млн человек, в Англии в крупных городах до 1% взрослых людей являются инвалидами с рассеянным склерозом, юношеский диабет поражает до 0,5% населения планеты. Печальные примеры можно продолжить.

Следует прежде всего отметить различие между аутоиммунными реакциями, или аутоиммунным синдромом и аутоиммунными заболеваниями, в основе которых лежит взаимодействие между компонентами иммунной системы и собственными здоровыми клетками и тканями. Первые развиваются в здоровом организме, протекают непрерывно и осуществляют устранение отмирающих, стареющих, больных клеток, а также возникают при какой-либо патологии, где они выступают не как ее причина, а как следствие. Аутоиммунные заболевания, которых насчитывают к настоящему времени около 80, характеризуются самоподдерживающимся иммунным ответом на собственные антигены организма, который повреждает клетки, содержащие аутоантигены. Нередко развитие аутоиммунного синдрома далее переходит в аутоиммунное заболевание.

Классификация аутоиммунных заболеваний

Аутоиммунные заболевания условно разделяют на три основных типа.

1. Органоспецифические болезни, которые вызываются аутоантителами и сенсибилизированными лимфоцитами против одного или группы аутоантигенов конкретного органа. Чаще всего это забарьерные антигены, к которым естественная (врожденная) толерантность отсутствует. К ним относятся тиреоидит Хосимото, миастения гравис, первичная микседема (тиреотоксикоз), пернициозная анемия, аутоиммунный атрофический гастрит, болезнь Аддисона, ранняя менопауза, мужское бесплодие, вульгарная пузырчатка, симпатическая офтальмия, аутоиммунный миокардит и увеит.

2. При неорганоспецифических заболеваниях аутоантитела к аутоантигенам ядер клеток, ферментов цитоплазмы, митохондрий и т.д. взаимодействуют с разными тканями данного или даже другого

вида организма. Аутоантигены в этом случае не изолированы (не являются «забарьерными») от контакта с лимфоидными клетками. Аутоиммунизация развивается на фоне ранее существовавшей толератнтности. К таким патологическим процессам относят системную красную волчанку, дискоидную эритематозную волчанку, ревматоидный артрит, дерматомиозит (склеродермия).

3. Смешанные болезни включают оба перечисленных механизма. Если роль аутоантител доказана, то они должны быть цитотоксическими против клеток поражаемых органов (или действовать непосредственно через комплекс АГ-АТ), которые, откладывась в организме, обусловливают его патологию. К этим заболеваниям относят первичный билиарный цирроз, синдром Шегрена, язвенный колит, глютеновую энтеропатию, синдром Гудпасчера, сахарный диабет 1 типа, аутоиммунную форму бронхиальной астмы.

Механизмы развития аутоиммунных реакций

Одним из основных механизмов, препятствующих развитию в организме аутоиммунной агрессии против собственных тканей, является формирование неотвечаемости к ним, называемой иммунологической толерантностью. Она не является врожденной, формируется в эмбриональном периоде и состоит в негативной селекции, т.е. элиминации аутореактивных клонов клеток, которые несут на своей поверхности аутоантигены. Именно нарушение такой толерантности и сопровождается развитием аутоиммунной агрессии и, как следствие, образованием аутоиммунитета. Как отмечал в своей теории Бернет, в эмбриональный период контакт таких аутореактивных клонов со «своим» антигеном вызывает не активацию, а гибель клеток.

Однако не все так просто.

Во-первых, важно сказать, что находящийся на Т-лимфоцитах антиген-распознающий репертуар сохраняет все клоны клеток, несущих все типы рецепторов для всех возможных антигенов, в том числе и аутоантигенов, на которых они комплексированы вместе с собственными молекулами HLA, что позволяет различить «свои» и «чужие» клетки. Это -этап «положительной селекции», за которым следует отрицательная селекция аутореактивных клонов. Они начинают взаимодействовать с дендритными клетками, несущими те же комплексы HLA молекул с аутоантигенами тимуса. Такое взаимодействие сопровождается передачей сигнала в аутореактивные тимоциты, и они подвергаются гибели по механизму апоптоза. Однако в тимусе представлены не все аутоантигены, поэтому некоторая часть

аутореактивных Т-клеток все же не устраняется и поступает из тимуса на периферию. Именно они и обеспечивают аутоиммунный «шум». Однако, как правило, эти клетки обладают сниженной функциональной активностью и не вызывают патологических реакций, как и аутореактивные В-лимфоциты, подвергающиеся отрицательной селекции и избежавшие элиминации, также не могут вызвать полноценный аутоиммунный ответ, поскольку не получают костимуляторный сигнал от Т-хелперов, и кроме того, могут подавляться специальными супрессорными вето -клетками.

Во-вторых, несмотря на отрицательную селекцию в тимусе часть аутореактивных клонов лимфоцитов все же выживает за счет не абсолютного совершенства системы элиминации и наличия клеток долговременной памяти, длительно циркулирует в организме и является причиной развития в последующем аутоиммунной агрессии.

После создания в 70-х годах прошлого столетия новой теории Ерне механизмы развития аутоиммунной агрессии еще более прояснились. Было предположено, что в организме постоянно работает система самоконтроля, включающая наличие на лимфоцитах рецепторов к антигенам и особых рецепторов к этим рецепторам. Такие АГ-распознающие рецепторы и антитела к антигенам (также фактически являющиеся их растворимыми рецепторами) назвали идиотипами, а соответствующие антирецепторы, или антиантитела-антиидиотипами.

В настоящее время равносвесие между идиотип-антиидиотип взаимодействиями рассматривается как важнейшая система самораспознавания, которая является ключевым процессом поддержания клеточного гомеостаза в организме. Естественно, нарушение такого равновесия и сопровождается развитием аутоиммунной патологии.

Такое нарушение может обусловливаться: (1) снижением супрессорной активности клеток, (2) появлением в кровотоке забарьерных («секвестрированных» антигенов глаза, гонад, головного мозга, черепно-мозговых нервов, с которыми иммунная система в норме не имеет контакта и при его возникновении реагирует на них как на чужеродные, (3) антигенной мимикрией за счет микробных антигенов, имеющих общие детерминанты с нормальными антигенами, (4) мутацией аутоантигенов, сопровождающейся модификацией их специфичности, (5) повышением количества аутоантигенов в циркуляции, (6) модификацией аутоантигенов химическими агентами, вирусами и др. с образованием биологически высокоактивных суперантигенов.

Ключевой клеткой иммунной системы в развитии аутоиммунных заболеваний является аутореактивный Т-лимфоцит, который реагирует на конкретный аутоантиген при органоспецифических заболеваниях и далее через иммунный каскад и вовлечение В-лимфоцитов вызывает образование органоспецифических аутоантител. В случае органонеспецифических заболеваний скорее всего аутореактивные Т-лимфоциты взаимодействуют не с эпитопом аутоантигена, а антигенной детерминантой антиидиотипических аутоантител к нему, что указано выше. Более того, аутореактивные В-лимфоциты, которые не могут активироваться в отсутствие костимулирующего фактора Т- клетки и синтезировать аутоантитела, сами обладают способностью презентировать мимикрирующий антиген без АГ-представляющей клетки и представлять его неаутореактивным Т-лимфоцитам, которые превращаются в Т-хелперы и активируют В-клетки на синтез аутоантител.

Среди аутоантител, образуемых В-лимфоцитами, особый интерес представляют естественные аутоантитела к аутологичным антигенам, которые в немалом проценте случаев выявляются и длительно сохраняются у здоровых людей. Как правило, это аутоантитела IgM класса, которые, по-видимому, все же следует считать предвесниками аутоиммунной патологии. По этой причине, чтобы разобраться в подробной ситуации и установить патогенную роль аутоантител, предложены следующие критерии диагностики аутоагрессии:

1. Прямое доказательство циркулирующих или связанных аутоАТ или сенсибилизированных Лф, направленных против аутоАГ, ассоциированного с данным заболеванием.

2. Идентификация причинного аутоАГ, против которого направлен иммунный ответ.

3. Адоптивный перенос аутоиммунного процесса сывороткой или сенсибилизированными Лф.

4. Возможность создания экспериментальной модели заболевания с морфологическими изменениями и синтезом АТ или сенсибилизированных Лф при моделировании заболевания.

Как бы то ни было, специфические аутоантитела служат маркерами аутоиммунных заболеваний и применяются при их диагностике.

Следует отметить, что наличия специфических аутоантител и сенсибилизированных клеток еще недостаточно для развития аутоиммунного заболевания. Большую роль при этом играют патогенные факторы внешней среды (радиация, силовые поля, загрязненные

продукты, микроорганизмы и вирусы и т.д.), генетическая предрасположенность организма, в том числе сцепленная с генами HLA (рассеянный склероз, диабет и др.), гормональный фон, применение различных медикаментов, нарушения иммунитета, в том числе цитокинного баланса.

В настоящее время можно предложить ряд гипотез механизма индукции аутоиммунных реакций (приводимая ниже информация частично заимствована у Р.В. Петрова).

1. Несмотря на систему самоконтроля в организме присутствуют аутореактивные Т- и В-лимфоциты, которые при определенных условиях взаимодействуют с антигенами нормальных тканей, разрушают их, способствуя выделению скрытых аутоантигенов, стимуляторов, митогенов, активирующих клетки, в том числе В-лимфоциты.

2. При травмах, инфекциях, дегенерациях, воспалении и проч. выделяются «секвестрированные» (забарьерные) аутоантигены, на которые вырабатываются аутоантитела, разрушающие органы и ткани.

3. Перекрестно-реагирующие «мимикрирующие» АГ микроорганизмов, общие с аутоантигенами нормальных тканей. Длительно находясь в организме, устраняют толерантность, активируют В-клетки на синтез агрессивных аутоантител: пример, -гемолитический стрептококк группы А и ревматическое поражение клапанов сердца и суставов.

4. «Суперантигены» - образуемые кокками и ретровирусами токсические белки, вызывающие сильнейшую активацию лимфоцитов. Например, нормальные АГ активируют лишь 1 на 10 000 Т-клеток, а суперантигены - 4 из 5! Присутствующие при этом в организме аутореактивные лимфоциты немедленно запустят аутоиммунные реакции.

5. Наличие у пациентов генетически программированной слабости иммунного ответа на конкретный АГиммунодефицит. Если его содержит микроорганизм, возникает хроническая инфекция, разрушающая ткани и высвобождающая различные аутоАГ, на которые развивается аутоиммунный ответ.

6. Врожденный дефицит Т-супрессоров, что отменяет контроль функции В-клеток и индуцирует их ответ на нормальные антигены со всеми последствиями.

7. Аутоантитела в определенных условиях «ослепляют» Лф, блокируя их рецепторы, распознающие «свое» и «чужое». В результате отменяется естественная толерантность и формируется аутоиммунный процесс.

Кроме перечисленных выше механизмов индукции ауотиммунных реакций, следует отметить также:

1. Индукцию экспрессии HLA-DR-антигенов на клетках, ранее их не имеющих.

2. Индукцию вирусами и другими агентами модификации активности аутоантигенов-онкогенов, регуляторов продукции цитокинов и их рецепторов.

3. Снижение апоптоза Т-хелперов, активирующих В-лимфоциты. Более того, в отсутствие пролиферативного стимула В-лимфоциты погибают от апоптоза, тогда как при аутоиммунных заболеваниях он подавляется и такие клетки, наоборот, накапливаются в организме.

4. Мутацию Fas-лиганда, которая приводит к тому, что его взаимодействие с Fas-рецептром не индуцирует апоптоз в аутореактивных Т-клетках, но подавляет связывание рецептора с растворимым Fas- лигандом и задерживает тем индуцированный им апоптоз клеток.

5. Дефицит особых Т-регуляторных CD4+CD25+ с экспрессией гена FoxP3 Т-лимфоцитов, которые блокируют пролиферацию аутореактивных Т-лимфоцитов, что ее существенно усиливает.

6. Нарушение участка связывания на хромосомах 2 и 17 особого регулирующего белка Runx-1 (РА,СКВ, псориаз).

7. Образование у плода аутоантител класса IgM ко многим компонентам аутоклеток, которые не элиминируются из организма, накапливаются с возрастом и у взрослых вызывают аутоиммунные заболевания.

8. Иммунные препараты, вакцины, иммуноглобулины могут вызвать аутоиммунные расстройства (допегит - гемолитическую анемию, апрессин - СКВ, сульфаниламиды - узелковый периартериит, пиразолон и его производные - агранулоцитоз).

Ряд препаратов может если не индуцировать, то усилить начавшуюся иммунопатологию.

Врачам очень важно знать, что следующие препараты обладают иммуностимулирующими потенциями: антибиотики (Эрик, амфотерицин В, леворин, нистатин), нитрофураны (фуразолидон), антисептики (хлорофиллипт), стимуляторы метаболизма (оротат К, рибоксин), психотропные препараты (ноотропил, пирацетам, фенамин, сиднокарб), плазмозамещающие растворы (гемодез, реополиглюкин, желатиноль).

Сопряженность аутоиммунных заболеваний с другими заболеваниями

Аутоиммунные расстройства (ревматические заболевания) могут сопровождаться опухолевым поражением лимфоидной ткани и неоп-

лазмами других локализаций, но и пациенты с лимфопролиферативными заболеваниями часто обнаруживают симптомы аутоиммунных состояний (табл.1).

Таблица 1. Ревматическая аутоиммунная патология при злокачественных новообразованиях

Так, при гипертрофической остеоартропатии выявляют рак легких, плевры, диафрагмы, реже желудочно-кишечного тракта, при вторичной подагре - лимфопролиферативные опухоли и метастазы, при пирофосфатной артропатии и моноартрите - метастазы в кости. Нередко полиартрит и волчаночноподобный и склероподобный синдромы сопровождаются злокачественными опухолями различной локализации, а ревматическая полимиалгия и криоглобулинемия - соответственно раком легких, бронхов и синдромом повышенной вязкости крови.

Часто и злокачественные новообразования проявляются ревматическими заболеваниями (табл.2).

При ревматоидном артрите повышен риск развития лимфогранулематоза, хронического миелолейкоза, миеломы. Опухоли чаще возникают при хроническом течении заболевания. Индукция неоплазм увеличивается по мере возрастания продолжительности заболевания, например, при синдроме Шегрена риск заболевания раком увеличивается в 40 раз.

В основе этих процессов лежат следующие механизмы: экспрессия антигена CD5 на В-клетках, синтезирующих органоспецифические антитела (в норме этот антиген представлен на Т-лимфоцитах); избыточная пролиферация больших гранулярных лимфоцитов, облада

Таблица 2. Злокачественные опухоли и ревматические заболевания

ющих активностью натуральных киллеров (фенотипически они относятся к СD8 + лимфоцитам); инфицирование ретровирусами HTLV-1 и вирусами Эпстайна-Барр; поликлональная активация В-клеток с выходом из-под регуляции этого процесса; гиперпродукция ИЛ-6; длительное лечение цитостатиками; нарушение активности естественных киллеров; дефицит CD4+ -лимфоцитов.

При первичных иммунодефицитах часто обнаруживают признаки аутоиммунных процессов. Высокая частота аутоиммунных нарушений выявлена при сцепленной с полом гипогаммаглобулинемии, недостаточности IgA, иммунодефицитах с гиперпродукцией IgA, при атаксии-телеангиэктазии, тимоме, при синдроме Вискотта-Олдрича.

С другой стороны, известен целый ряд аутоиммунных заболеваний, при которых были идентифицированы иммунодефициты (прежде всего связанные с функцией Т-клеток). У лиц с системными заболеваниями этот феномен выражен чаще (при СКВ в 50-90% случаев), чем при органоспецифических (при тиреоидите в 20-40% наблюдений).

Аутоантитела чаще возникают у лиц преклонного возраста. Это относится к определению ревматоидного и антиядерного факторов, а также антител, выявляемых в реакции Вассермана. У 70-летних людей без соответствующих клинических проявлений аутоантитела против различных тканей и клеток обнаруживаются по крайней мере в 60% случаев.

Общим в клинике аутоиммунных заболеваний является их длительность. Различают хроническое прогрессирующее или хронически рецидивирующее течение патологических процессов. Информация об особенностях клинического выражения отдельных аутоиммунных заболеваний изложена ниже (частично приводимая информация позаимствована у С.В. Сучкова).

Характеристика некоторых аутоиммунных заболеваний

Системная красная волчанка

Аутоиммунное заболевание с системным поражением соединительной ткани, с отложением коллагена и формированием васкулитов. Характеризуется полисимптомностью, как правило, развивается у лиц молодого возраста. В процесс вовлекаются практически все органы и многие суставы, фатальным оказывается поражение почек.

При этой патологии образуются антинуклеарные аутоантитела к ДНК, в том числе нативной, нуклеопротеинам, антигенам цитоплазмы и цитоскелета, микробным белкам. Считают, что аутоАТ к ДНК появляются в результате образования ее иммуногенной формы в комплексе с белком, либо IgM аутоантителом анти-ДНК специфичности, возникшим в эмбриональном периоде, или взаимодействия идиотипа-антиидиотипа и компонентов клеток при микробной или вирусной инфекции. Возможно, определенная роль принадлежит апоптозу клеток, вызывающему при СКВ под влиянием каспазы 3 расщепление нуклеопротеосомного комплекса ядра с образованием ряда продуктов, реагирующих с соответствующими аутоантителами. Действительно, в крови больных с СКВ резко повышено содержание нуклеосом. Причем аутоантитела к нативной ДНК являются наиболее диагностически значимыми.

Чрезвычайно интересным наблюдением является обнаружение у ДНК-связывающих аутоантител также и ферментативной способности гидролизовать молекулу ДНК без комплемента. Такое антитело назвали ДНК-абзимом. Нет сомнения, что эта фундаментальная закономерность, которая, как оказалось, реализуется не только при СКВ, играет громадное значение в патогенезе аутоиммунных заболеваний. При данной модели анти-ДНК аутоантитело обладает цитотоксической активностью по отношению к клетке, которая реализуется двумя механизмами: рецептор-опосредованным апоптозом и катализом ДНК-абзима.

Ревматоидный артрит

Образуются аутоантитела против экстрацеллюлярных компонентов, которые вызывают хроническое воспаление суставов. Аутоантитела относятся в основном к IgM классу, хотя встречаются и IgG, IgA и IgE, образуются против Fc-фрагментов иммуноглобулина G и называются ревматоидным фактором (РФ). Кроме них синтезируются аутоантитела к кератогиалиновым зернам (антиперинуклеарный фактор), кератину (антикератиновые АТ), коллагену. Существенно, что аутоантитела к коллагену неспецифичны, тогда как антиперинуклеарный фактор может оказаться предвестником формирования РА. Следует отметить также, что обнаружение IgM-РФ позволяет классифицировать серопозитивный или серонегативный РА, а IgA-РФ оказывается критерием высокоактивного процесса.

В синовиальной жидкости суставов обнаружены аутореактивные Т-лимфоциты, вызывающие воспаление, в которое вовлекаются макрофаги, усиливающие его выделяемыми провоспалительными цитокинами с последующим образованием гиперплазии синовиальной оболочки и повреждением хряща. Эти факты привели к возникновению гипотезы, допускающей инициацию аутоиммунного процесса Т-хелперами 1-го типа, активируемыми неизвестным эпитопом с костимуляторной молекулой, которые разрушают сустав.

Аутоиммунный тиреоидит Хосимото

Заболевание щитовидной железы, сопровождающееся ее функциональной неполноценностью с асептическим воспалением паренхимы, которая нередко инфильтрирована лимфоцитами и в последующем замещается соединительной тканью, образующей в железе уплотнения. Это заболевание проявляется тремя формами - тиреоидитом Хосимото, первичной микседемой и тиреотоксикозом, или болезнью Грейвса. Две первые формы характеризуются гипотиреозом, аутоантигеном в первом случае является тиреоглобулин, а при микседеме - белки клеточной поверхности и цитоплазмы. В общем ключевое влияние на функцию щитовидной железы оказывают аутоантитела к тиреоглобулину, рецептору тиреоид-стимулирующего гормона и тиреопероксидазе, они же используются в диагностике патологии. Аутоантитела подавляют синтез гормонов щитовидной железой, что отражается на ее функции. Вместе с тем В-лимфоциты могут связываться с аутоантигенами (эпитопами), влиять тем самым на пролиферацию Т-хелперов обоих типов, что сопровождается развитием аутоиммунного заболевания.

Аутоиммунный миокардит

При этом заболевании ключевая роль принадлежит вирусной инфекции, которая скорее всего является его пусковым механизмом. Именно при нем наиболее четко прослеживается роль мимикрирующих антигенов.

У пациентов с данной патологией обнаруживаются аутоантитела к кардиомиозину, рецепторам наружной мембраны миоцитов и, что самое главное, к белкам вирусов Коксаки и цитомегаловирусам. Существенно, что при этих инфекциях в крови выявляется очень высокая виремия, вирусные антигены в процессированной форме скапливаются на профессиональных антиген-представляющих клетках, которые могут активировать непримированные клоны аутореактивных Т-лимфоцитов. Последние начинают взаимодействовать с непрофессиональными антиген-представляющими клетками, т.к. не нуждаются в костимулирующем сигнале, и взаимодействуют с клетками миокарда, на которых в силу активации антигенами резко повышается экспессия адгезионных молекул (ICAM-1, VCAM-1, Е-селектин). Процесс взаимодействия аутореактивных Т-лимфоцитов также резко усиливается и облегчается за счет повышения на кардиомиоцитах экспрессии молекул HLA II класса. Т.е. аутоантигены миокардиоцитов распознаются Т-хелперами. Очень типично ведет себя развитие аутоиммунного процесса и вирусной инфекции: вначале мощная виремия и высокие титры антивирусных аутоантител, далее - снижение виремии вплоть до вирусонегативности и противовирусных антител, нарастание антимиокардиальных аутоантител с развитием аутоиммунного заболевания сердца. В экспериментах был четко продемонстрован аутоиммунный механизм процесса, при котором перенос Т-лимфоцитов от инфицированных мышей с миокардитом индуцировал у здоровых животных заболевание. С другой стороны, подавление Т- клеток сопровождалось резким положительным терапевтическим эффектом.

Миастения гравис

При этом заболевании ключевую роль играют аутоантитела к ацетилхолиновым рецепторам, которые блокируют их взаимодействие с ацетилхолином, полностью подавляя функцию рецепторов или резко усиливая ее. Следствием таких процессов является нарушение трансляции нервного импульса вплоть до резкой мышечной слабости и даже остановки дыхания.

Существенная роль в патологии принадлежит Т-лимфоцитам и нарушению в идиотипической сети, происходит также резкая гипертрофия тимуса с развитием тимомы.

Аутоиммунный увеит

Как и в случае миастении гравис, немалую роль в развитии аутоиммунного увеита, при котором развивается аутоиммунное хроническое воспаление увеаретинального тракта, играет инфицирование простейшими Toxoplasma gondii и вирусами цитомегалии и простого герпеса. При этом ключевая роль принадлежит мимикрирующим антигенам возбудителей, которые имеют общие детерминанты с тканями глаза. При данном заболевании появляются аутоантитела к аутоантигенам ткани глаза и микробным белкам. Эта патология является истинно аутоиммунной, поскольку введение пяти очищенных антигенов глаза экспериментальным животным вызывает развитие у них классического аутоиммунного увеита за счет образования соответствующих аутоантител и поражения ими увеальной оболочки.

Инсулинзависимый сахарный диабет

Широко распространенное аутоиммунное заболевание, при котором иммунная аутоагрессия направлена против аутоантигенов клеток островков Лангерганса они разрушаются, что сопровождается подавлением синтеза инсулина и следующими за ним глубочайшими метаболическими изменениями в организме. Это заболевание опосредовано в основном функционированием цитотоксических Т-лимфоцитов, которые сенсибилизированы, по-видимому, к внутриклеточной декарбоксилазе глутаминовой кислоты и белку р40. При этой патологии выявляют и аутоантитела к инсулину, но их патогенетическая роль пока не ясна.

Некоторые исследователи предлагают рассматривать аутоиммунные реакции при диабете с трех позиций: (1) диабет - типичное аутоиммунное заболевание с аутоагрессией против аутоантигенов бетаклеток; (2) при диабете образование антиинсулиновых аутоантител носит вторичный характер, формирующий синдром аутоиммунной инсулинорезистентности; (3) при диабете развиваются другие иммунопатологические процессы, как например, появление аутоантител к тканям глаза, почек и т.д. и их соответствующие поражения.

Болезнь Крона

Иначе гранулематозный колит - тяжелое рецидивирующее аутоиммунное воспалительное заболевание в основном толстой кишки

с сегментарным поражением всей стенки кишки лимфоцитарными гранулемами с последующим образованием проникающих щелевидных язв. Заболевание встречается с частотой 1:4000, чаще страдают молодые женщины. Оно ассоциировано с антигеном HLA-B27 и обусловлено образованием аутоантител к тканям слизистой оболочки кишечника при снижении количества и функциональной активности супрессорных Т-лимфоцитов и к мимикрирующим микробным антигенам. В толстой кишке обнаружено повышенное количество IgG- содержащих лимфоцитов, специфичных к туберкулезу. В последние годы появились обнадеживающие сообщения об успешном лечении этого заболевания с помощью антител к β-ФНО, которые подавляют активность аутореактивных Т-лимфоцитов.

Рассеянный склероз

При этой патологии также ключевую роль играют аутореактивные Т-клетки с участием Т-хелперов 1 типа, которые обусловливают разрушение миелиновой оболочки нервов с последующим развитием тяжелейшей симптоматики. Мишеневым аутоантигеном скорее всего является основной белок миелина, на который формируются сенсибилизированные Т-клетки. Немалая роль в патологии принадлежит апоптозу, проявления которого могут обусловить различные типы течения процесса - прогрессирующий или ремитирующий. В экспериментальной модели (экспериментальный энцефаломиелит) воспроизводится при иммунизации животных основным миелиновым белком. Не исключают определенную роль в этиологии рассеянного склероза вирусной инфекции.

Аутоиммунные заболевания системы крови

Их несколько - аутоиммунная гемолитическая анемия и нейтропения, тромбоцитопеническая пурпура. Обусловлены образованием аутоантител к клеткам крови. Анемия возникает, когда антиэритроцитарные IgG аутоантитела вызывают лизис эритроцитов вне сосудов при участии К-клеток, к которым относятся макрофаги и естественные киллеры, фиксирующие аутоантитела через рецептор к Fc-фрагменту IgG,адсорбированному на эритроцитах. Аутоантитела IgM класса (холодовые) лизируют эритроциты при снижении температуры тела до 30 0 С. Нейтропения обусловлена разрушением гранулоцитов специфическими антигранулоцитарными аутоантителами, тромбоцитопения - антитромбоцитарными. Пернициозная анемия - заболевание, характеризующееся нарушением эритропоэза, разви-

тием гемобластического типа кроветворения, эритрофагии, анемии. Пернициозной анемии часто предшествует атрофический гастрит. В основе патологического процесса лежит образование аутоантител против париетальных клеток желудка и внутреннего фактора Кастла.

Болезнь Аддисона

Проявляется в гормональной недостаточности коры надпочечников с хроническим течением. Характерны - гипотония, адинамия, падение уровня сахара в крови, 17-ОКС - в моче. В сыворотке крови определяются аутоантитела против митохондрий и микросом клеток железы, которые и обусловливают атрофию и деструкцию надпочечников.

Целиакия (глютеновая болезнь, глютеновая энтеропатия)

Хроническое заболевание тонкой кишки, в основе которого лежит дефект слизистой оболочки в образовании пептидаз, расщепляющх растительный белок глютенклецивину, содержащуюся в злаках. Чаще страдают женщины. Клинически заболевание проявляется энтеритом, особенно при употреблении в пищу продуктов, богатых клейковиной. У пациентов часто обнаруживают антитела к глютену, недостаточность IgA.

Синдром Гудпасчера

Системный капиллярит с преимущественным поражением легких и почек по типу геморрагического пневмонита и гломерулонефрита. Заболевают чаще мужчины в возрасте 20-30 лет. Прослеживается определенная связь заболевания с вирусными и бактериальными инфекциями, переохлаждениями. Начинается остро с высокой лихорадкой, хрипами в легких, с быстрым прогрессированием гломерулонефрита с исходом в почечную недостаточность. Характерны кровохарканье, гематурия, анемия. Обнаруживаются аутоантитела к базальным мембранам почек, которые также реагируют с базальными мембранами легких.

Синдром Шегрена

Хроническое воспаление экзокринных желез (слюнных, слезных) с лимфоидной их инфильтрацией с последующей атрофией, может сочетаться с сухим кератоконъюнктивитом, глосситом, кариесом зубов, лекарственной непереносимостью, болями и припухлостью суставов. Ткань желез поражается вследствие аутосенсибилизации и появления иммунных комплексов. Болезнь чаще поражает мужчин в возрасте 20-30 лет.

Болезнь Уиппла (кишечная липодистрофия)

Хроническое заболевание с поражением тонкой кишки с развитием диспепсии, полиартрита, реже - поражением клапанов сердца, полисерозитом, лимфоаденопатией, диффузной пигментацией кожи.

Неспецифический язвенный колит

Заболевание, развивающееся по типу диффузного хронического воспаления слизистой оболочки кишечника с образованием обширных неглубоких язв. При данной патологии отмечается образование аутоантител против слизистой оболочки толстой кишки. У 50-80% пациентов обнаруживаются антитела к цитоплазматическим антигенам нейтрофилов, а в лимфоидно-плазмоклеточном инфильтрате слизистой и подслизистой толстой кишки среди иммуноглобулинсодержащих клеток выявляется 40-50% клеток, синтезирующих IgG (в норме около 5-10%). Недавно в толстой кишке и крови обнаружено повышенное число лимфоцитов, экспрессирующих рецерторы к микобактериям паратуберкулеза.

Болезнь Бехчета

Хронический патологический процесс с периодическими обострениями. Для заболевания характерна следующая триада симптомов: поражение слизистой оболочки рта (стоматит), слизистой оболочки глаз (конъюктивит), сосудистой оболочки глаз (увеит), а также половых органов. У больных образуются афты, язвы с рубцеванием. В крови обнаруживаются антитела, реагирующие с эпителием слизистой оболочки рта.

Диагностика аутоиммунных заболеваний

Общим принципом диагностики аутоиммунных заболеваний является обнаружение аутоантител или сенсибилизированных лимфоцитов, но ситуация осложняется тем, что наличие указанных факторов может наблюдаться у здоровых лиц и у пациентов с аутоиммунным процессом без клинического проявления.

Основные критерии диагностики, основанные на доказательстве аутоиммунной природы заболеваний, уже были обсуждены выше. Они, конечно, верны, но воспроизвести их в повседневной работе лаборатории достаточно трудно. Поэтому как бы мы ни относились к аутоиммунитету, аутоантитела безусловно служат маркерами аутоиммунных заболеваний (табл.3).

Таблица 3. Виды аутоантител и их основное диагностическое значение при различных заболеваниях

Кроме анализа аутоантител, сообщают о достаточной информативности определения СОЭ и С3 и С4 компонентов комплемента для оценки стадии аутоиммунного заболевания (обострение или ремиссия), его активности и эффективности лечения. Определение компонентов комплемента, конкретно С3 и С4 позволяет судить об эффективности лечения многих аутоиммунных заболеваний, например, они снижены при СКВ с поражением почек, поражением ЦНС и гемолитической анемией. Выявление фактора Ва, СЗа, С4а используют в анализе течения РА, СКВ, системной склеродермии.

РФ появляется у 75% больных РА, синдромом Шегрена, системным васкулитом. Существенно, что определение РФ в синовиальной жидкости позволяет диагностировать серонегативный РА. При РА используют также очень чувствительный тест определения ауто АТ IgG к цитрулиновому пептиду, который выявляется у 78-88% больных РА при специфичности 95%.

При диагностике СКВ ранее применяли определение LE-клеток- Нф или Мн с базофильными включениями (фагоцитоз ядер разрушенных клеток, покрытых антинуклеарными антителами [АНА]). Сейчас этот метод практически не применяется, т.к. он трудоемок и недостаточно чувствителен. Используют анализ АНА, которые появляются у 95% больных в течение 3 мес после начала заболевания. Обнаруживаются не только при СКВ, но при применении некоторых лекарственных средств, ряде артритов (в основном у пожилыхлюдей).

Анализ АНА на клеточных субстратах с использованием флуоресцентных анти-IgG позволяет по характеру окраски клеток и их ядер поставить достаточно точный диагноз патологии. Например, диффузное окрашивание (равномерное распределение метки) наименее специфично, встречается чаще при СКВ, лекарственном волчаночном синдроме и других аутоиммунных заболеваниях, у пожилых, скорее всего это аутоАТ к ДНП; периферическое окрашивание - при преоб-

лад а нии в сыворотке анти-ДНК аутоАТ, при волчаночном нефрите; пятнистое окрашивание выявляет аутоАТ к экстрагируемым ядерным антигенам, наблюдается при системной склеродермии, смешанном заболевании соединительной ткани, синдроме Шегрена, лекарственном волчаночном синдроме; нуклеолярное окрашивание (метка в ядрышках) аутоАТ к РНП - системная склеродермия, некоторые другие аутоиммунные заболевания.

Некоторым подспорьем в диагностике СКВ, узелкового периартериита, синдрома Шегрена и болезни Кавасаки является также определение смешанных криоглобулинов-РФ и поликлональных аутоАТ, обратимо преципитирующих при <37 0 С.

Поскольку в формировании аутоиммунной патологии принимает участие ГЗТ, при некоторых заболеваниях в присутствии причинных антигенов наблюдается подавление миграции лейкоцитов, что имеет определенное диагностическое значение.

Лечение аутоиммунных заболеваний

Успех лечения аутоиммунных заболеваний носит временный характер и выражается в достижении более или менее выраженной ремиссии. Различают следующие принципы терапии.

1. Элиминация «запрещенных» клонов сенсибилизированных лимфоцитов («аутореактивных лимфоцитов»).

2. Удаление иммуногена или адъюванта. Это воздействие не всегда можно реализовать. Нельзя, скажем, удалить ДНК у больных СКВ. С другой стороны, элиминация возбудителя при соответствующих формах заболеваний, токсинов и других веществ методом плазмафереза дает позитивный результат.

3. Иммуносупрессорная терапия должна быть дифференцированной и по возможности короткой.

4. Блокада медиаторов иммунных реакций антигистаминными препаратами, ядом кобры, разрушающим комплемент, и т.д.

5. Заместительная терапия необходимыми метаболитами: при пернициозной анемии - витамином В 12 , при микседеме - тироксином.

6. Противовоспалительные средства: кортикостероиды, препараты салициловой кислоты.

7. Иммунотерапия: десенсибилизация причинными аллергенами, при наличии гиперчувствительности немедленного типа - стимуляция синтеза специфических IgG (или их введение), «конкурирующих» с IgE.

8. Иммунокоррекция дефицита или функционального дефекта Т- супрессоров.

Как уже говорилось, лечение аутоиммунных заболеваний направлено на снижение количества клеток-продуцентов аутоантител, а также лимфоцитов, обусловливающих иммунную агрессию. Как правило, терапию начинают с использования мягких иммунодепрессоров-кортикостероидов. Дозы препаратов зависят от заболевания, его тяжести, стадий и т.д. и обычно составляют от 20 до 100 мг преднизолона в сут, в отдельных случаях назначают до 200-300 мг гормонов, но в течение по возможности короткого отрезка времени.

При отсутствии эффекта от применения гормонов переходят к более сильным препаратам: 6-меркаптопурину (пуринитолу) по 50-300 мг/ сут; имурану (азатиоприну) - 50-100 мг; циклофосфану - 50-200 мг, метотрексату - 2,5-10 мг, винбластину - 2-2,5 мг, продолжительность применения препаратов различна. Все шире начинают использовать селективный иммунодепрессант циклоспорин А, избирательно подавляющий функцию Т-лимфоцитов. Однако пока накопленного опыта недостаточно. Считают, что в предстоящие 25 лет применение селективных иммуносупрессоров будет расширяться.

Показаниями для применения цитостатиков считают следующие:

Подтвержденный диагноз аутоиммунного заболевания;

Прогрессирующее течение;

Неблагоприятный прогноз;

Ситуация, когда другие терапевтические возможности исчерпаны;

Резистентность к глюкокортикоидам;

Противопоказания к ГКС, например, спленэктомия;

Развитие опасных для жизни осложнений аутоиммунных заболеваний (кровотечение, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура);

Преклонный возраст (по возможности).

Абсолютными показаниями для применения иммуносупрессорных средств являются: трансплантация, СКВ, узелковый периартериит, склеродермит, гранулематоз Вегенера, пузырчатка, синдром Гудпасчера.

Относительные показания - иммунная тромбоцитопения, иммунные гемолитические анемии, хронический прогрессирующий гепатит, цирроз печени, ревматоидный артрит, мембранный гломерулонефрит.

Используют также хирургические методы лечения аутоиммунных заболеваний: к ним относится аутоиммунная гемолитическая

анем ия (спленэктомия), симпатическая офтальмия (энуклеация), аутоиммунный перикардит (перикардиэктомия), аутоиммунный тиреоидит (тиреоидэктомия).

Важным представляется введение пациентам веществ, являющихся мишенями аутоагрессии. При болезни Хосимото это тироксин, трийодтиронин. При болезни Аддисона, характеризующейся гиперфункцией надпочечников, - малые дозы гидрокортизона: преднизолон, дексаметазон. При пернициозной анемии, обусловленной недостатком активного фактора Кастла, эффективно назначение цианокобаламина по 100-150 мкг/сут в течение нескольких нед, а также употребление в пищу продуктов, содержащих недостающий фактор, например, сырую печень. Аутоиммунная гемолитическая анемия купируется переливанием крови.

В профилактику аутоиммунных заболеваний входит также адекватная терапия вялотекущих воспалительных процессов со склонностью к переходу в хроническую форму.

Учитывая высокую аллергизацию к медикаментам, целесообразным представляется ограничение аналгина, амидопирина, бутадиона, хинина, антибиотиков и других препаратов, обладающих выраженной способностью конъюгироваться с форменными элементами крови и индуцировать таким образом аутоиммунные реакции. Необходимо также ограничение приема медикаментов с иммуностимулирующими свойствами.

В последние годы для лечения аутоиммунных заболеваний стали активно привлекать иммуномодуляторы, в первую очередь активаторы Т-супрессорных механизмов иммунитета. Показаниями для их назначения являются характер, степень поражения иммунной системы и другие критерии.

И все же применяемые стандартные методы терапии не дают стойких результатов и имеют существенные побочные эффекты. Поэтому исследовательские работы продолжаются.

В плане перспективы очень обнадеживает трансплантация CD34+ аутологичных стволовых гемопоэтических клеток после химиотерапии. Их число повышают в крови после введения ЦФ и КСФ или только КСФ. Нередко для подавления своих Т-Лф добавляют и антитимоцитарный глобулин (4,5 мг\кг), через 10-12 дней полностью восстанавливается кроветворение. В настоящее время выполнены обширные работы по трансплантации клеток костного мозга и периферических стволовых клеток 536 пациентам при >30 аутоиммунных

заболеваний. В таблице даны сведения по большинству пересадок (табл.4).

Таблица 4. Аутологичная трансплантация стволовых кроветворных клеток пациентам (Европа,2004)

Данный подход явился новой концепцией сбалансирования функции иммунной системы вместо полного киллинга аутореактивных аутоиммунных лимфоцитов. Следует отметить, однако, что данный подход наиболее эффективен на ранних стадиях болезни, когда еще нет необратимых структурных изменения тканей.

Принцип предлагаемой терапии состоит в осуществлении высокодозной иммунодепрессии (ЦФ-2 г/м 2 , филграстим - 10 мг/кг/день), которая убивает клоны аутореактивных лимфоцитов, активирует пролиферацию в тимусе особых Т-регулирующих клеток (о них шла речь выше). Выполняемая далее трансплантация аутогемопоэтических стволовых клеток обеспечивает:

1.ВосстановлениечислаТ-регулирующихлимфоцитовСD4+СD25+ с экспрессией гена FoxP3, которые блокируют пролиферацию аутореактивных клонов Т-лимфоцитов.

2. Изменение свойств аутореактивных Т-лимфоцитов, которые при аутоиммунных заболеваниях имеют провоспалительный фенотип (высокая экспрессия γ-Инф, который активирует воспаление и разрушение тканей), а после трансплантации стволовых кроветворных

клеток они меняют свой фенотип и начинают экспрессировать ИЛ-10 и фактор транскрипции GATA-3, что характерно для лимфоцитов в состоянии толерантности.

Таким образом, реализация терапевтического эффекта высокодозной химиотерапии с трансплантацией кроветворных стволовых клеток реализуется по механизму:

1. Киллинг многих аутореактивных Т-лимфоцитов (под действием химиотерапии).

2. Подавление активности аутореактивных Т-лимфоцитов Т-регуляторными лимфоцитами (Treg), число которых восстанавливается при «перезапуске иммунной системы» из трансплантированных стволовых клеток.

3. Изменение баланса цитокинов - ключевых регуляторов иммунной системы, которые устраняют патогенную активность аутореактивных Т-лимфоцитов и повреждение ими тканей (под влиянием химиотерапии).

4. За последние 20 лет уже отмечены случаи полного излечения от аутоиммунных заболеваний.

6.2. ИММУНОКОМПЛЕКСНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Болезни с наличием иммунных комплексов

Существуют патологические процессы, в патогенезе которых принимают участие иммунные комплексы (ИК), т.е. соединение антитела с антигеном. В принципе этот процесс является нормальным механизмом выведения антигена из организма. Однако в некоторых случаях это может быть причиной болезни. Иммунные комплексы бывают различных видов: с низкой молекулярной массой (они легко выводятся из организма с мочой), крупные, которые успешно захватываются фагоцитами и разрушаются, однако иногда этот процесс приводит к выбросу из фагоцитирующих клеток протеолитических ферментов, биоактивных веществ, повреждающих ткани. И, наконец, ИК средней массы, которые могут тромбировать капилляры, связываться с комплементом и обусловливать повреждение органа. В организме существует особая система самоконтроля, которая ограничивает патогенное действие ИК на ткани и нарушается лишь при различной патологии. Общими словами, формирование ИК в циркуляции запускает каскад активации комплемента, что в свою очередь солюбилизирует ИК, т.е. переводит нерастворимый иммунный преципитат АГ-АТ в растворенное состояние, уменьшает их размеры и превращает в ИК, утратившие

свою биологическую активность. Такие ИК также называют «тупиковыми». В связи с этим можно предположить, что одна из важнейших функций комплемента в организме состоит в предотвращении формирования больших ИК. Видимо, поэтому образование ИК в здоровом организме достаточно затруднено.

Болезнями с наличием иммунных комплексов являются следующие.

1. Идиопатические воспалительные заболевания: СКВ, РА, анкилозирующий спондилит, эссенциальная криоглобулинемия, склеродермия.

2. Инфекционные болезни:

а) бактериальные стрептококковые, стафилококковые, подострый эндокардит, пневмококковые, микоплазменные, лепра;

б) вирусные - гепатит В, острый и хронический гепатит, лихорадка Денге, инфекционный мононуклеоз, ЦМВ - болезнь новорожденых;

3. Почечные болезни: острый гломерулонефрит, IgA-нефропатия, почечный трансплантат.

4. Гематологические и неопластические болезни: острый лимфобластный и миелобластный лейкоз; хронический лимфоцитарный лейкоз; болезнь Ходжкина; солидные опухоли, поражающие легкие, грудь, толстую кишку; меланома, тяжелая гемофилия, иммунная гемолитическая анемия, системные васкулиты.

5. Кожные болезни: герпетиформный дерматит, пемфигус и пемфигоид.

6. Болезни желудочно-кишечного тракта: болезнь Крона, язвенный колит, хронический активный гепатит, первичный билиарный цирроз.

7. Неврологические болезни: подострый склерозирующий панэнцефалит, амиотрофический боковой склероз.

8. Болезни эндокринной системы: тиреоидит Хосимото, ювенильный диабет.

9. Ятрогенные болезни: острая сывороточная болезнь, Д-пенициллиновая нефропатия, лекарственная тромбоцитопения.

Как видно из представленного списка, составленного Е. Найдигером и с соавт. (1986), отнюдь не каждое заболевание, при котором обнаруживаются иммунные комплексы, имеет элементы аутоиммунных реакций в своем патогенезе. Одним из примеров является сывороточная болезнь.

С д ругой стороны, диффузный гломерулонефрит и хронический ревматизм индуцируются стрептококковой инфекцией, при которой ИК откладываются вдоль базальных мембран клубочка почечного тельца (гломерулонефрит), в ткани сердца (хронический ревматизм). В свою очередь антитела против перекрестно-реагирующих антигенов взаимодействуют со стрептококками, тканью миокарда, гликопротеидами клапанов сердца, антигенами кровеносных сосудов и т.д.

Атеросклероз, эндартериит и другие патологические процессы сопровождаются отложением иммунных комплексов на внутренней стенке сосудов, вызывают их диффузное воспаление.

Особо следует сказать, что ИК принадлежит важнейшая роль в развитии различных системных васкулитов, в основе которых лежит генерализованное поражение сосудов с вторичным вовлечением в патологический процесс различных органов и тканей. Общностью их патогенеза является нарушение иммунного гомеостаза с неконтролируемым образованием аутоАТ, ИК, циркулирующих в кровяном русле и фиксирующихся в стенке сосудов с развитием тяжелой воспалительной реакции. Это касается геморрагического васкулита (болезнь Шенлейна-Геноха), когда в стенке сосудов откладываются ИК, содержащие IgA, с последующим развитием воспаления, повышения проницаемости сосудов, появления геморрагического синдрома. Столь же важное значение имеет ИК при гранулематозе Вегенера, когда возрастает уровень сывороточного и секреторного IgA, образуются ИК, фиксирующиеся в стенке сосудов. Узелковый периартериит также относят по патогенезу к иммунокомплексным заболеваниям с активацией комплемента. Наблюдаются типичные черты иммунокомплексного воспаления. Большое значение имеют гемореологические нарушения, развитие ДВС-синдрома. Причем в развитии ДВС одной из ключевых причин считают также первичное воздействие иммунных комплексов на тромбоциты. Существует мнение, что при сывороточной болезни, СКВ, постстрептококковом гломерулонефрите иммунокомплексное повреждение ответственно за главные клинические проявления болезни.

Диагностика иммунокомплексных заболеваний

Иммунные комплексы выявляют разными методами в крови или тканях. В последнем случае применяют меченные флуорохромами, ферментами анти-IgG, IgM, IgA антикомплементарные АТ, выявляющие эти субстраты в ИК.

Лечение заболеваний, связанных с иммунными комплексами

Лечение болезней, связанных с иммунными комплексами, включает следующие подходы.

2. Удаление антител: иммуносупрессия, специфическая гемосорбция, цитоферез крови, плазмаферез.

3. Удаление иммунных комплексов: обменные переливания плазмы, гемосорбция комплексов.

К этому можно добавить использование иммуномодуляторов, стимулирующих функцию и подвижность фагоцитирующих клеток.

Как видно из этих данных, иммунокомплексные заболевания тесно примыкают к аутоиммунным, часто возникают одновременно с ними, диагностируются и лечатся примерно одинаково.

Содержание

Сколько удивительных открытий уже совершено в медицине, но до сих пор под завесой тайны остается множество нюансов работы организма. Так, лучшие научные умы не могут полностью объяснить случаи, когда иммунная система начинает работать против человека и у него диагностируют аутоиммунный недуг. Ознакомьтесь, что собой представляет эта группа болезней.

Что такое системные аутоиммунные заболевания

Патологии данного вида всегда являются очень серьезным вызовом и для пациента, и для лечащих его специалистов. Если охарактеризовать в двух словах, что такое аутоиммунные заболевания, то их можно определить как недуги, которые вызваны не каким-то внешним возбудителем, а непосредственно собственной иммунной системой организма заболевшего человека.

Каков механизм развития болезни? Природой предусмотрено, что специальная группа клеток – лимфоциты – вырабатывают способность распознавать чужеродные ткани и различные инфекции, угрожающие здоровью организма. Реакцией на такие антигены является выработка антител, которые борются с возбудителями болезней, вследствие чего больной выздоравливает.

В некоторых случаях в такой схеме функционирования тела человека происходит серьезный сбой: иммунитет начинает воспринимать здоровые клетки собственного организма как антигены. Аутоиммунный процесс фактически запускает механизм самоуничтожения, когда лимфоциты начинают атаковать определенный тип клеток тела, системно поражая их. Из-за такого нарушения нормальной работы иммунитета происходит разрушение органов и даже целых систем организма, что ведет к серьезным угрозам не только здоровью, но и жизни человека.

Причины аутоиммунных заболеваний

Организм человека – самонастраивающийся механизм, поэтому в нем необходимо присутствие некоторого количества лимфоцитов-санитаров, настроенных на белок клеток собственного организма с целью переработать отмирающие или больные клетки тела. Почему же возникают заболевания, когда такой баланс нарушается и начинают уничтожаться здоровые ткани? Согласно медицинским исследованиям, к такому результату могут привести причины внешнего и внутреннего характера.

Внутреннее воздействие, вызванное наследственностью	Мутации генов I типа: лимфоциты перестают распознавать определенный вид клеток организма, начиная воспринимать их как антигены.
	Мутации генов II типа: клетки-санитары начинают бесконтрольно размножаться, вследствие чего и возникает недуг.
Внешнее воздействие	Аутоиммунная система начинает разрушительно влиять на здоровые клетки после того, как человек переболел затяжной или очень тяжелой формой инфекционной болезни.
	Вредное воздействие окружающей среды: радиация, интенсивное солнечное излучение.
	Перекрестный иммунитет: если клетки-возбудители болезни схожи с клетками организма, то последние тоже попадают под атаку лимфоцитов, борющихся с инфекцией.

Какие бывают болезни иммунной системы

Сбои в работе защитных механизмов человеческого организма, связанные с их гиперактивностью, принято разделять на две большие группы: системные и органоспецифические недуги. Принадлежность болезни к той или иной группе определяется исходя из того, насколько широко ее влияние на организм. Так, при аутоиммунных заболеваниях органоспецифического характера как антигены воспринимаются клетки одного органа. Примерами таких недугов являются сахарный диабет I типа (инсулинозависимый), диффузный токсический зоб, атрофический гастрит.

Если же рассмотреть, что такое аутоиммунные заболевания системного характера, то в таких случаях лимфоциты воспринимают, как антигены клетки, находящиеся в разных клетках и органах. К ряду таких недугов относится ревматоидный артрит, склеродермия, системная красная волчанка, смешанные болезни соединительной ткани, дерматополимиозит и др. Нужно знать, что среди больных аутоиммунными недугами часты случаи, когда в их организме протекает сразу несколько болезней данного вида, относящихся к разным группам.

Аутоиммунные болезни кожи

Такие нарушения нормальной работы организма причиняют много физического и психологического дискомфорта пациентам, вынужденным не только переносить физическую боль из-за недуга, но и переживать множество неприятных моментов вследствие внешнего проявления такой дисфункции. Что такое аутоиммунные заболевания кожи – известно многим, ведь к этой группе относятся:

• псориаз;
• витилиго;
• некоторые виды алопеции;
• крапивница;
• васкулиты с кожной локализацией;
• пузырчатка и др.

Аутоиммунная патология печени

К таким патологиям относится несколько заболеваний – билиарный цирроз печени, аутоиммунный панкреатит и гепатит. Эти недуги, затрагивающие главный фильтр человеческого организма, в ходе развития вносят серьезные изменения и в функционирование других систем. Так, аутоиммунный гепатит прогрессирует вследствие того, что в печени образуются антитела к клеткам этого же органа. У больного наблюдается желтуха, высокая температура, сильные боли в области данного органа. При отсутствии нужного лечения будут поражены лимфоузлы, воспалятся суставы, появятся кожные проблемы.

Что значит аутоиммунное заболевание щитовидной железы

Среди этих недугов различают болезни, возникшие из-за избыточной либо из-за сниженной секреции гормонов указанным органом. Так, при болезни Грейвса щитовидка вырабатывает слишком много гормона тироксина, что проявляется у больного снижением веса, нервной возбудимостью, непереносимостью жары. Ко второй из указанных групп болезней относится тиреоидит Хасимото, когда щитовидная железа значительно увеличивается. Больной чувствует как будто ком в горле, у него увеличивается вес, грубеют черты лица. Кожа утолщается, становится сухой. Могут наблюдаться нарушения памяти.

Хотя данные недуги и проявляется множеством симптомов, поставить точный диагноз зачастую бывает сложно. Человеку, у которого наблюдаются признаки указанных заболеваний щитовидки, следует обратиться к нескольким квалифицированным специалистам для более быстрой и точной постановки диагноза. Правильно и своевременно назначенная схема лечения снимет болезненную симптоматику, предупредит развитие ряда осложнений.

Узнайте подробнее, что такое­ и методы лечения.

Видео: как лечить аутоиммунные заболевания

Внимание! Информация представленная в статье носит ознакомительный характер. Материалы статьи не призывают к самостоятельному лечению. Только квалифицированный врач может поставить диагноз и дать рекомендации по лечению исходя из индивидуальных особенностей конкретного пациента.

Нашли в тексте ошибку? Выделите её, нажмите Ctrl + Enter и мы всё исправим!

Здоровье

Аутоиммунные заболевания, которые характеризуются чрезвычайно необычными сбоями в работе иммунной системы организма человека, последствием которых является нападение антител организма на собственные же здоровые клетки, могут привести к разрушению нормальных тканей и многим другим негативным последствиям. Как же выявить, какое именно заболевание разгулялось у того или иного человека? Ввиду того факта, что ученым известно более чем о 80-ти аутоиммунных заболеваниях, говорить о наличии каких-либо сходных симптомов достаточно сложно; каждое заболевание характеризуется своими специфическими симптомами, которые могут весьма значительно отличаться друг от друга.

Аутоиммунные заболевания, как уже было сказано выше, обычно приводят к разрушению органов или тканей организма, что, в итоге, приводит к снижению функциональности поврежденного органа или участка ткани. К примеру, у пациентов, страдающих от диабета, разрушены клетки поджелудочной железы. В результате многих аутоиммунных заболеваний может возникнуть и другой эффект: органы или ткани увеличиваются в размерах. К примеру, в результате так называемой болезни Грейвса (базедова болезнь) происходит увеличение щитовидной железы. Однако аутоиммунные заболевания очень часто сопровождает и группа неспецифических симптомов, среди которых можно перечислить усталость, головокружение, общее недомогание и жар.

Диагностика аутоиммунных заболеваний

Ввиду того, что признаки и симптомы различных аутоиммунных заболеваний значительно отличаются друг от друга, диагностировать каждое конкретное аутоиммунное состояние крайне тяжело. Более того: в некоторых случаях точный диагноз и вовсе не удается поставить, вследствие чего пациенту приходится на протяжении долгого периода времени наблюдаться у специалиста (а то и у разных специалистов!) с целью выявления хоть каких-нибудь характерных признаков патологии . Впрочем, во многих случаях какое-либо аутоиммунное заболевание удается выявить обычными лабораторными анализами, в результате обнаружения определенных аномалий, таких как, к примеру, повышенный уровень C-реактивного белка (белка крови, который считается генетическим маркером воспалительного процесса). В общем случае, при подозрении на какое-либо аутоиммунное заболевание, пациент проходит целый ряд диагностических процедур, которые выглядят целесообразными, исходя из наблюдаемых симптомов.

Анализ на флуоресцентные антиядерные антитела

Анализ на флуоресцентные антиядерные антитела считается самым надежным тестом первой линии, позволяющим предварительно определить такие заболевания, как системная эритематозная волчанка, склеродермия, синдром Шегрена, болезнь Рейно, ювенильный хронический артрит, ревматический полиартрит и антифосфолипидный синдром. По сути своей, анализ на флуоресцентные антиядерные антитела представляет собой анализ крови , в рамках которого выявляются определенные антитела, которые называются аутоиммунными антителами. Аутоиммунные антитела подавляют активность компонентов собственных клеток индивидуума, что выражается в атаках иммунной системы на организм.

Впрочем, речь идет не о совсем обычном анализе крови. Для того чтобы выявить заболевание, выращиваются клетки культуры тканей человека (клеточная линия Hep-2), а затем полученный результат изучается в лаборатории. Затем предметное стекло, на котором выращенная культура изучается под микроскопом , обрабатывается спиртом, что делает клетки проницаемыми до того, как они будут соединены с кровью пациента. Эти клетки выращиваются на флуоресцентных антителах, что позволяет проследить, как происходит связь антител человека и клеток человека. Затем предметное стекло вновь изучается под микроскопом. После этого в различных растворах оценивается интенсивность окрашивания и полученные узоры.

Позитивный результат теста может указывать на наличие аутоиммунного заболевания, однако для постановки еще более точного диагноза требуется продолжить выполнение диагностических процедур. Однако анализ на флуоресцентные антиядерные антитела может быть положительным и у тех людей, которые не страдают ни от одного аутоиммунного заболевания . Несмотря на тот факт, что ложный положительный результат является достаточной редкостью, вероятность ошибки у отдельного индивидуума увеличивается с возрастом пациента. Возможен также и ложный отрицательный результат, хотя его вероятность гораздо меньше.

Анализ С-реактивного белка

Анализ С-реактивного белка является крайне полезной диагностической процедурой, так как позволяет проследить за характером воспалительного процесса, который может быть связан с аутоиммунными заболеваниями. Высокая или резко увеличившаяся концентрация С-реактивного белка в крови может указывать на тот факт, что у пациента наблюдается острая инфекция или воспалительный процесс . У здорового человека уровень С-реактивного белка обычно ниже, чем 10 миллиграмм на литр крови. Для большинства инфекций и воспалительных процессов уровень С-реактивного белка составляет 100 миллиграмм на литр. И хотя данный анализ не способен выявить какое-либо заболевание в отдельности, поставив или подтвердив точный диагноз, он все равно является весьма полезным с точки зрения контроля воспалительного процесса, так как позволяет медикам определить степень эффективности текущего лечения.

Реакция оседания эритроцитов

Измерение реакции (скорости) оседания эритроцитов может быть осуществлено для того, чтобы зафиксировать и проконтролировать воспалительный процесс. Понятно, что речь идет об анализе крови, в рамках которого фиксируется скорость , с которой красные кровяные тельца оседают на дно лабораторной колбы. В период, когда обостряется воспалительный процесс (в том числе связанный с каким-либо аутоиммунным заболеванием), высокая концентрация в крови такого белка, как фибриноген, приводит к тому, что эритроциты слипаются вместе. В итоге красные кровяные тельца формируют своеобразные столбики из эритроцитов, которые оседают быстрее, чем обычно. Нормальная скорость оседания равна 15-ти миллиметрам в час для мужчин моложе 50ти лет ; менее 20-ти миллиметров в час для мужчин старше 50-ти лет; менее 20 миллиметров в час для женщин моложе 50-ти лет; и менее 30-ти миллиметров в час для женщин старше 50-ти лет. Более высокие значения фиксируются обычно у тех людей, которые страдают от аутоиммунных заболеваний. Анализ скорости оседания эритроцитов также не является диагностическим методом для определения наличия конкретного аутоиммунного заболевания. Однако данный анализ весьма полезен в выявлении и отслеживании такого явления , как некроз (отмирание) тканей, ревматологических заболеваний и других патологических состояний, которые сопровождаются минимальным количеством слабо выраженных симптомов.