Калетра условия хранения. Калетра: инструкция по применению

Калетра (Kaletra)

Состав

Каждая таблетка Калетра содержит:

Ритонавира – 25 мг;

Лопинавира – 100 мг;

Прочие компоненты: диоксид кремния коллоидный, сорбитана лаурат, коповидон К28, стеарилфумарат натрия, Опадрай II розовый.

Фармакологическое действие

Калетра – противовирусный препарат, применяемый в терапии ВИЧ. Калетра является комплексным средством, содержащим ритонавир и лопинавир.

Лопинавир – вещество группы ингибиторов протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Лопинавир предупреждает синтез белков вируса вследствие ингибирования ВИЧ протеаз, также препарат предупреждает расщепление gag-pol полипептида, вследствие чего образуется неспособный к инфицированию и незрелый вирус.

Ритонавир – угнетает метаболизм лопинавира, который проходит при участии CYP3 A4 в печени, что приводит к повышению уровней лопинавира в сыворотке. Ритонавир также обладает активностью ингибитора ВИЧ протеазы.

Резистентность

Изоляты ВИЧ-1, имеющие сниженную чувствительность к лопинавиру, были отобраны in vitro (присутствие ритонавира не оказывало влияния на выделение штаммов резистентных к лопинавиру). В ходе исследований у всех оцениваемых пациентов, которые принимали ритонавир/лопинавир, не было выявлено признаков фенотипической или генотипической резистентности к терапии. Дети, которые ранее не получали антиретровирусную терапию, также не имели резистентности.

На втором этапе клинических исследований Калетры у 227 пациентов с ВИЧ, которые ранее получали или не получали антиретровирусную терапию, было выявлено резистентность у 4 из 23 больных с отсутствием вирусологической эффективности терапии (показатели РНК ВИЧ более 400 копий/мл). У данных пациентов снижение эффективности Калетры регистрировалось через 12–100 недель от начала приема, при этом 3 из 4 больных получали ранее терапию одним из ингибиторов ВИЧ протеаз, а 1 из 4 пациентов получал комбинированное лечение ингибиторами ВИЧ протеаз. У всех 4 пациентов выявлены мутации, которые связаны с нечувствительностью к ингибиторам ВИЧ протеаз.

Перекрестная резистентность

Данные о перекрестной резистентности при использовании ритонавира/лопинавира ограничены.

Вирусологический ответ на фоне терапии ритонавиром/лопинавиром изменялся при присутствии 3 и больше аминокислотных замен в генах ВИЧ протеаз (в частности I84V, L33F, L24I, K20M/N/R, I54L/T/V, G48V, I47V, L10F/I/R/V, V82A/C/F/S/T, M36I).

Клиническое значение уменьшения чувствительности in vitro к лопинавиру изучалось на основании вирусологического ответа на применение ритонавира/лопинавира с учетом исходного фенотипа и генотипа вируса у 56 больных с РНК ВИЧ более 1000 копий/мл, которые ранее получали индинавир, ритонавир, нелфинавир или саквинавир. Пациентам рекомендовали ритонавир/лопинавир в одной из доз в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и эфавирензом. До начала лечения показатели ЕС50 лопинавира для 56 штаммов вируса были выше в 0,5–96 раз в сравнении с ЕС50 для вируса «дикого» типа. У 31 из 56 штаммов определялось уменьшение чувствительности к лопинавиру в 4 и более раз, среднее снижение чувствительности среди 31 штамма достигало 27,9 раз. Спустя 48 недель от начала приема ритонавира/лопинавира, нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы и эфавиренза уровни РНК ВИЧ менее 400 копий/мл регистрировались у 25 из 27, 11 из 15 и 2 из 8 больных, исходная чувствительность к лопинавиру у которых была снижена, соответственно, менее чем в 10 раз, 10–40 раз и более чем в 40 раз (концентрация РНК ВИЧ менее 50 копий/мл регистрировалась у 22 из 27, 9 из 15 и 2 из 8 больных соответственно). Для более подробного изучения мутаций, которые приводят к развитию резистентности к лопинавиру, требуются дополнительные исследования.

Фармакокинетический профиль препарата Калетра

Существенных различий в фармакокинетическом профиле ритонавира/лопинавира у добровольцев (здоровых) и ВИЧ-положительных пациентов не выявлено.

Лопинавир практически полностью превращается в печени при участии CYP3 A4, при этом ритонавир угнетает превращение лопинавира, приводя к увеличению сывороточных уровней последнего.

При использовании ритонавира/лопинавира в дозе 100/400 мг дважды в сутки средние равновесные уровни лопинавира в сыворотке в 15–20 раз превышали уровни ритонавира, уровни ритонавира при этом составляли не более 7% от аналогичных при приеме 600 мг дважды в сутки.

ЕС50 лопинавира in vitro ниже аналогичных для ритонавира в 10 раз (противовирусная эффективность Калетры определяется, в основном, действием лопинавира).

Пиковые уровни лопинавира в сыворотке при приеме таблеток Калетра (по 4 дважды в день) составляют порядка 9,8 ± 3,7 мкг/мл и достигаются в среднем за 4 часа после принятия таблеток. Средние равновесные уровни перед утренней дозой достигали 7,1 ± 2,8 мкг/мл, минимальные уровни между приемами доз составляли 5,5 ± 2,7 мкг/мл.

До 99% лопинавира в сыворотке связываются белками. Экскретируется ритонавир/лопинавир с мочой и калом.

У пожилых пациентов фармакокинетика таблеток Калетра не изучалась.

При приеме доз препарата Калетра, соответствующих возрастным рекомендациям по дозированию, у детей отмечалось сходство фармакокинетики с таковой у взрослых пациентов.

Калетра не изучалась у пациентов с недостаточностью почек; если учитывать низкий клиренс лопинавира почками, можно говорить о том, что значительных изменений фармакокинетики препарата у таких пациентов не ожидается.

При умеренной недостаточности печени отмечалось повышение AUC лопинавира на 30% и максимальных концентраций на 20%. При тяжелой недостаточности печени препарат Калетра не изучался.

Показания к применению

Калетра применяется в комбинированном лечении взрослых и детей старше 3 лет с ВИЧ инфекцией.

Способ применения

Таблетки Калетра предназначены для приема перорально. При приеме необходимо сохранять целостность оболочки. Допускается использование таблеток Калетра вне зависимости от пищи.

Дозирование у взрослых пациентов:

Альтернативной схемой является прием 8 таблеток Калетра один раз в день. Данную схему можно рекомендовать только пациентам, у которых выявлено не более 3 мутаций, которые связаны с механизмами развития резистентности к действию лопинавира.

Если в комплексной терапии применяют омепразол или ранитидин, коррекция дозы таблеток Калетра не требуется.

Если пациенту назначают комплексную терапию с использованием эфавиренза, ампренавира, невирапина или нелфинавира (при подозрении на пониженную чувствительность к лопинавиру, в том числе в случае, если ранее пациент получал антиретровирусную терапию), дозу препарата Калетра увеличивают до 5 таблеток дважды в сутки.

Дозирование у детей:

Взрослые дозы препарата Калетра (по 4 таблетки дважды в день) могут назначаться пациентам без сочетанной терапии нелфинавиром, эфавирензом, невирапином или ампренавиром в случае, если масса тела и площадь поверхности тела более 35 кг и 1,4 м2.

Доза таблеток Калетра для детей с массой тела до 35 кг и площадью поверхности тела (ППТ) 0,6–1,4 м2 определяют индивидуально:

Без назначения эфавиренза, ампренавира, невирапина или нелфинавира:

При ППТ 0,6–0,9 м2 и массе 15–25 кг назначают по 2 таблетки Калетра дважды в сутки.

При ППТ 0,9–1,4 м2 и массе 25–30 кг назначают по 3 таблетки Калетра дважды в сутки.

При ППТ более 1,4 м2 и массе более 35 кг назначают по 4 таблетки Калетра дважды в сутки.

При сочетанном назначении эфавиренза, ампренавира, невирапина или нелфинавира:

При ППТ 0,6–0,8 м2 и массе 15–20 кг назначают по 2 таблетки Калетра дважды в сутки.

При ППТ 0,8–1,2 м2 и массе 20–30 кг назначают по 3 таблетки Калетра дважды в сутки.

При ППТ 1,2–1,7 м2 и массе 30–45 кг назначают по 4 таблетки Калетра дважды в сутки.

При ППТ более 1,7 м2 и массе более 45 кг назначают по 5 таблеток Калетра дважды в сутки.

Детям младше 3 лет, а также при ППТ менее 0,6 м2 таблетки Калетра не назначают.

Побочные действия

У взрослых пациентов в ходе исследований регистрировалось чаще всего развитие диареи. Также у взрослых регистрировались такие нежелательные явления:

• Иммунная система: синдром восстановления иммунитета, гиперчувствительность.
• ЖКТ: нарушения стула, боль в эпигастрии, рвота, тошнота, изменение частоты стула, метеоризм, сухость во рту, гастрит , геморрагический энтероколит, дискомфорт, недержание кала, гепатит, панкреатит . Редко: боль в абдоминальной области, дуоденит, дисфагия, энтерит, отрыжка, энтероколит, язва желудка, эзофагит , изъязвление слизистой рта, гепатомегалия, геморрой , периодонтит, стоматит , холецистит , желтуха, ректальное кровотечение, стеатоз печени, холангит.
• ЦНС: парестезии, головная боль, уменьшение либидо, нарушения сна, депрессивное состояние, головокружение, нервозность, беспокойство, сонливость, периферическая нейропатия, изменение вкуса. Редко: спутанность сознания, атаксия, нарушения мышления, дезориентация, возбуждение, дискинезия, экстрапирамидальный синдром, энцефалопатия, мышечный тонус, парез лицевого нерва, мигрень, тремор, апатия, судороги, церебральный инфаркт.
• ССС: сосудистые патологии, стенокардия, гипертензия, инфаркт миокарда, недостаточность трехстворчатого клапана, атриовентрикулярная блокада, чувство сердцебиения, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, варикозное расширение вен, васкулит. Редко: ортостатическая гипотензия, фибрилляция предсердий.
• Кожа и подкожные ткани: липодистрофия, аллергический дерматит, алопеция , сыпь, акне , зуд, гипергидроз, макулопапулезная сыпь. Редко: идиопатический капиллярит, отек лица, экзема , эксфолиативный дерматит, сухость кожи, изменение структуры ногтей, стрии, изменение пигментации, себорея, язвы, гипертрофия кожи.
• Костно-мышечная система: артралгия, миалгия, некроз костей, артрит, остеоартрит, мышечная слабость.
• Мочевыделительная система: нефролитиаз, гематурия, изменение запаха и лабораторных показателей мочи, нефрит.
• Репродуктивная система: аменорея, эректильная дисфункция, увеличение молочных желез, нарушения эякуляции, меноррагия, гинекомастия .
• Дыхательная система: кашель, бронхит, отек легких, одышка, бронхоспазм.
• Система крови: лейкопения, лимфаденопатия, анемия .
• Обмен веществ: синдром Иценко – Кушинга, дегидратация, ожирение , сахарный диабет, изменение массы тела, анорексия. Редко: гипохолестеринемия, гиперурикемия, изменение аппетита, мужской гипогонадизм, гиперлипаземия, гиперамилаземия, гипофосфатемия, гиповитаминоз, лактатацидоз, гипотиреоз , липоматоз. Кроме того, возможно повышение общего холестерина, гипертриглицеридемия, увеличение активности гамма-глутамилтранспептидазы, увеличение уровня глюкозы в сыворотке, повышение активности АСТ/АЛТ и ЩФ, снижение клиренса креатинина, увеличение активности липазы, гипербилирубинемия, снижение уровня гемоглобина, повышение активности креатинфосфокиназы.
• Инфекции: бронхопневмония, бактериальная инфекция, фолликулит, гастроэнтерит, фурункулез, воспаление подкожно-жировой ткани, ринит, фарингит, перинеальный абсцесс , средний отит , сиалоаденит, синусит, грипп.
• Другие: нарушения зрения, изменения равновесия, шум в ушах, гиперакузия, киста, новообразования, слабость, отеки, озноб, боль в груди, спленомегалия.

Нежелательные явления у детей

Побочные явления, которые регистрировались у детей, схожи с таковыми у взрослых. Наиболее частыми нежелательными явлениями были понос, изменение вкуса, сыпь и рвота. Кроме того, регистрировалось развитие вирусных инфекций, лихорадки, запора, гепатомегалии, панкреатита, сухости кожи, снижения гемоглобина, изменений минерального обмена (уровней калия, натрия и кальция), гипербилирубинемии, уменьшения числа тромбоцитов. Также сообщалось о развитии повышения активности АСТ/АЛТ, гиперхолестеринемии, увеличения активности амилазы, гиперурикемии, мультиформной эритемы, гепатита, токсического эпидермального некролиза, брадиаритмии и синдрома Стивенса – Джонсона.

Постмаркетинговые исследования

У пациентов с хроническим гепатитом или циррозом, получавших соответствующую терапию, регистрировалось развитие печеночной дисфункции (в том числе летальной) на фоне терапии таблетками Калетра прогрессирующей ВИЧ-инфекции. Причинно-следственная прямая связь с приемом ритонавира/лопинавира установлена не была. Пациентам с заболеваниями почек рекомендован контроль уровня АСТ/АЛТ.

У некоторых пациентов на фоне приема таблеток Калетра отмечалось обострение или возникновение сахарного диабета, которое требовало назначения/коррекции дозы инсулина или пероральных препаратов для лечения диабета. После окончания приема таблеток Калетра у некоторых пациентов сохранялась гипергликемия.

На фоне терапии ритонавиром/лопинавиром регистрировалось развитие панкреатита у пациентов со значительным повышением уровня триглицеридов. Некоторые случаи панкреатита были летальными, при этом прямая связь ритонавира/лопинавира с развитием панкреатита не установлена, однако риск повышения уровня триглицеридов повышает возможность развития панкреатита. При лечении прогрессирующей ВИЧ инфекции необходимо контролировать уровень триглицеридов.

При развитии побочных эффектов необходима срочная консультация специалиста.

Противопоказания

Таблетки Калетра противопоказаны при таких состояниях:

• непереносимость действующих и дополнительных компонентов;
• выраженные нарушения функций печени;
• терапия препаратами, оказывающими выраженное влияние на изофермент CYP3 A4 (см. «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»).

Таблетки Калетра не используют в педиатрии для лечения детей до 3 лет.

• вирусные гепатиты С и В;
• умеренная и легкая форма недостаточности печени;
• повышение активности АСТ/АЛТ;
• панкреатит;
• нарушения липидного обмена;
• возраст более 65 лет.

Органические заболевания сердца и ранее существующие нарушения проводимости сердца, а также терапия препаратами, способствующими удлинению интервала PR.

Необходимо придерживаться осторожности при вождении автомобиля на фоне приема ритонавира/лопинавира.

Беременность

На фоне терапии женщин препаратом Калетра показано прекращение грудного вскармливания.

В период беременности таблетки Калетра назначают исключительно в случаях, когда польза для матери превышает возможные негативные последствия для плода.

Лекарственное взаимодействие

Ритонавир и лопинавир ингибируют изофермент CYP3 A, поэтому их сочетанное применение с препаратами, превращение которых проходит при участии этого фермента, может приводить к повышению сывороточных уровней подобных препаратов.

Отмечается более чем трехкратное увеличение AUC препаратов, которые широко метаболизируются CYP3 A, при сочетанном приеме с таблетками Калетра.

Калетра метаболизируется при участии CYP3 A, препараты, оказывающие влияние на данный фермент, могут изменять плазменные уровни, эффективность и токсичность лопинавира и ритонавира.

Взаимодействие с препаратами, предназначенными для терапии ВИЧ

Не отмечалось взаимодействия ритонавира/лопинавира с ставудином и ламивудином.

При необходимости сочетанного приема с диданозином рекомендуется использовать диданозин натощак, а таблетки Калетра отдельно от пищи.

Ритонавир/лопинавир при одновременном приеме могут снижать уровни абакавира и зидовудина в сыворотке.

Возможно повышение уровня тенофовира в сыворотке при сочетанном приеме с таблетками Калетра. Механизм данного явления неясен, при необходимости сочетанного приема необходимо контролировать состояние пациента, учитывая риск развития нежелательных эффектов тенофовира.

При сочетанном приеме таблеток Калетра с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы возможно развитие миалгии, повышения активности креатинфосфокиназы, а также появления рабдомиолиза.

Делавирдин при сочетанном приеме с таблетками Калетра может повышать сывороточные уровни лопинавира.

Отмечается снижение уровня лопинавира и увеличение уровня ампренавира при сочетанном приеме ампренавира и таблеток Калетра. Одновременный прием данных препаратов не рекомендован.

Не следует назначать таблетки Калетра сочетано с фосампренавиром (в связи со снижением уровня фосампренавира и лопинавира).

Калетра при одновременном приеме увеличивает сывороточные уровни индинавира, при необходимости такой комбинации дозу индинавира следует корректировать.

Отмечается снижение уровня лопинавира и увеличение уровня нелфинавира при сочетанном приеме. Не рекомендуется принимать данные препараты в один день.

Калетра повышает сывороточные уровни саквинавира при сочетанном приеме, что может требовать коррекции дозы последнего.

Таблетки Калетра не следует применять сочетано с типранавиром.

Взаимодействие препарата Калетра с прочими препаратами

Необходимо учитывать, что Калетра при сочетанном приеме может увеличивать уровни фентанила, бепридила, амиодарона, лидокаина, хинидина, дигоксина, некоторых противоопухолевых препаратов, а также повышать побочные эффекты данных препаратов.

Калетра может изменять плазменные уровни антикоагулянтов, при необходимости одновременного применения необходимо контролировать международное нормализованное отношение.

Калетра снижает сывороточные уровни бупропиона при одновременном использовании.

Сочетанное применение препарата Калетра с тразодоном приводит к повышению сывороточных уровней последнего.

Карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал при сочетанном применении с препаратом Калетра могут приводить к снижению уровня лопинавира вследствие влияния на CYP3 A4. Также не исключено влияние препарата Калетра на уровни фенитоина при приеме в один день. Одновременный прием ритонавира/лопинавира с противосудорожными препаратами не рекомендуется.

Лопинавир и ритонавир при сочетанном применении могут изменять сывороточные уровни итраконазола, кетоконазола и вориконазола.

На фоне терапии препаратом Калетра возможно изменение сывороточных уровней кларитромицина, если необходим сочетанный прием данных препаратов, следует корректировать дозы кларитромицина (особенно у пациентов с нарушенными функциями почек и печени).

При одновременном приеме препарата Калетра с рифабутином на протяжении 10 дней отмечалось повышение уровней рифабутина и его активного производного соответственно в 3,5 и 5,7 раз. Учитывая данный эффект, при необходимости сочетанного применения рекомендуется снижать дозу рифабутина на 75%, в зависимости от индивидуальной вариабельности фармакокинетических показателей может требоваться дальнейшее снижение дозы рифабутина.

При сочетанном приеме препарата Калетра с рифампицином возможно снижение уровня лопинавира и потеря вирусологического ответа, а также развитие резистентности к ритонавиру/лопинавиру и другим ингибиторам протеаз ВИЧ. Кроме того, при сочетанном приеме рифампицина и Калетры возможно повышение уровней АСТ/АЛТ. При необходимости сочетанного приема терапию ритонавиром/лопинавиром следует начинать за 10 дней до приема рифампицина; кроме того, дозу ритонавира/лопинавира необходимо увеличивать при приеме рифампицина. Пациентам, получающим подобную комбинацию, необходим регулярный контроль функциональной активности печени.

Калетра может снижать терапевтическую активность атовахона при одновременном приеме.

Дексаметазон при сочетанном применении может снижать сывороточные уровни лопинавира.

Калетра при сочетанном применении может повышать сывороточные уровни флутиказона и снижать концентрацию кортизола. При сочетанном использовании данных препаратов возможно развитие значительного системного влияния кортикостероидов, включая синдром Иценко – Кушинга. Подобный эффект возможен и при ингаляционном применении других кортикостероидов, которые превращаются подобно флутиказону (например, при использовании будесонида). Необходимо соблюдать особую осторожность при назначении подобной комбинации и корректировать дозу кортикостероида при контроле общих и местных реакций на препарат. Альтернативным вариантом является назначение кортикостероидов, которые метаболизируются без участия CYP3 A4, например, беклометазона.

Калетра может повышать уровни нифедипина, фелодипина и никардипина при сочетанном приеме.

При сочетанном приеме препарата Калетра с ингибиторами фосфодиэстеразы 5 (включая тадалафил и силденафил) возможно значительное увеличение уровней последних и увеличение частоты побочных эффектов, включая гипотензию и приапизм . Силденафил и тадалафил сочетано с препаратом Калетра допустимо применять только в низких дозах (не более 25 мг и 10 мг соответственно) с особым контролем побочных эффектов, запрещен сочетанный прием данных препаратов пациентам с легочной гипертензией.

Запрещен одновременный прием препарата Калетра с варденафилом.

Препараты зверобоя снижают сывороточные уровни ритонавира/лопинавира, одновременный прием данных препаратов противопоказан.

Калетра может изменять уровни ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, наибольшее влияние препарата Калетра отмечается на уровни ловастатина и симвастатина, в меньшей степени Калетра увеличивает уровни аторвастатина и розувастатина. Допускается сочетанный прием препарата Калетра с аторвастатином и розувастатином при условии коррекции дозы последних.

Не отмечено фармакокинетического взаимодействия препарата Калетра с правастатином и флувастатином (метаболизм данных препаратов не зависит от CYP3 A4), если пациенту необходима терапия ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы на фоне приема препарата Калетра, рекомендуется отдавать предпочтение при назначении правастатину и флувастатину.

Калетра может повышать уровни такролимуса, сиролимуса и циклоспорина при сочетанном применении, рекомендуется контролировать уровни данных препаратов до полной их стабилизации.

Калетра снижает сывороточные концентрации метадона.

Калетра снижает эффективность пероральных противозачаточных препаратов, а также гормональных контрацептивов в форме пластыря; в период приема препарата Калетра женщинам, которые используют гормональные контрацептивы, необходима дополнительная контрацепция.

Передозировка

Данные об острой передозировке препарата Калетра ограничены. Данных о специфическом антидоте нет.

Снизить абсорбцию в первые часы после передозировки можно, проведя промывание желудка и назначив пациенту сорбенты.

Теоретически гемодиализ неэффективен при передозировке препарата Калетра, так как активные компоненты имеют высокую степень связи с белками плазмы.

Форма выпускаПроизводитель:

Abbott Laboratories

Дополнительная информация о производителе

Страна-производитель – Германия.

Авторы

Внимание!
Описание препарата "Калетра " на данной странице является упрощённой и дополненной версией официальной инструкции по применению. Перед приобретением или использованием препарата вы должны проконсультироваться с врачом и ознакомиться с утверждённой производителем аннотацией.
Информация о препарате предоставлена исключительно с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению. Только врач может принять решение о назначении препарата, а также определить дозы и способы его применения.

Действующие вещества

Ритонавир (ritonavir)
- лопинавир (lopinavir)

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно-розового цвета, овальные, на одной стороне нанесена гравировка логотипа компании Эбботт и "AC".

Вспомогательные вещества: коповидон К28 - 426.9 мг, сорбитана лаурат - 41.95 мг, кремния диоксид коллоидный - 6 мг; второй слой: натрия стеарилфумарат - 6.15 мг, кремния диоксид коллоидный - 4 мг.

Состав пленочной оболочки: Опадрай II розовый 85F14399 - 15 мг (поливиниловый спирт - 40%, титана диоксид - 24.85%, тальк - 14.8%, макрогол 3350 - 20.2%, краситель железа оксид красный (E172) - 0.15%).

60 шт. - флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Комбинированный противовирусный препарат, который содержит в своем составе лопинавир и ритонавир.

Лопинавир является ингибитором протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2 вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и обеспечивает противовирусную активность препарата . Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует синтезу белков вируса и предотвращает расщепление полипептида gag-pol, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.

Ритонавир ингибирует опосредованный изоферментом CYP3A4 метаболизм лопинавира в печени, что приводит к повышению концентрации лопинавира в крови. Ритонавир также является ингибитором протеазы ВИЧ.

Резистентность

Выделение резистентных штаммов in vitro

Штамм ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к лопинавиру был выделен in vitro . ВИЧ-1 пассирован in vitro отдельно с лопинавиром и комбинацией лопинавира с ритонавиром в концентрациях, эквивалентных концентрациям в плазме, наблюдаемым во время лечения препаратом Калетра. На основе генотипического и фенотипического исследования выделенных во время пассажа подтипов вируса можно предположить, что наличие ритонавира при данных показателях концентрации не оказывает существенного влияния на выделение резистентных к лопинавиру подтипов вируса. В целом, изучение in vitro характеристик фенотипической перекрёстной резистентности между лопинавиром и другими ингибиторами протеазы указывает на то, что снижение чувствительности к лопинавиру тесно связано со снижением чувствительности к ритонавиру и индинавиру, но не сопряжено со снижением чувствительности к ампренавиру, саквинавиру и нелфинавиру.

Исследование резистентности у пациентов, не имевших антиретровирусной терапии в анамнезе

В ходе клинических исследований с ограниченным количеством изучаемых штаммов не было отмечено селективной резистентности к лопинавиру у пациентов без значимой резистентности к ингибиторам протеаз на исходном уровне.

Исследование резистентности у пациентов, прошедших лечение ингибиторами протеаз

Возникновение резистентности к лопинавиру у пациентов, прошедших безуспешно основное лечение ингибиторами протеаз, изучалось в ходе длительных исследований с участием 19 пациентов, получавших ингибиторы протеаз, в двух исследованиях фазы II и одном исследовании фазы III. Пациенты имели незавершённую супрессию вируса или феномен вирусной отдачи, являющийся результатом ответной реакции на препарат Калетра и показавший нарастающую резистентность in vitro между исходным уровнем и отдачей (определенный как возникновение новых мутаций или двукратное изменение фенотипической чувствительности к лопинавиру). Нарастающая резистентность была свойственна пациентам, характеризовавшимся наличием исходных штаммов, претерпевших несколько мутаций при лечении ингибиторами протеаз, при не более, чем в 40 раз сниженной изначальной чувствительностью к лопинавиру. Мутации V82A, I54V и M46I возникали наиболее часто. Также наблюдались мутации L33F, I50V и V32I в сочетании с I47V/A. У 19 штаммов отмечено 3-/4-кратное повышение концентрации 50% ингибирования (IC 50) в сравнении с исходными штаммами (с 6.2 до 43-кратной, в сравнении с дикими типами вируса).

Существует генотипическая корреляция снижения фенотипической чувствительности к лопинавиру у вирусов, выделенных после лечения другими ингибиторами протеаз. In vitro была оценена антивирусная активность лопинавира против 112 штаммов, выделенных у пациентов, прошедших безуспешно лечение одним или несколькими ингибиторами протеаз. В пределах данной группы следующие мутации в протеазе ВИЧ были связаны со снижением in vitro чувствительности к лопинавиру: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V и L90M. Медиана ЕC 50 лопинавира против изолятов с мутациями 0-3, 4-5, 6-7 и 8-10 в вышеуказанных аминокислотных позициях составляла соответственно 0,8, 2,7 и 13,5, что в 44 раза выше ЕC 50 диких типов ВИЧ. Все 16 типов вируса, у которых отмечено повышение чувствительности в 20 раз, имели мутации в позициях 10, 54, 63 и 82 и/или 84. Кроме того, они содержали медиану 3 мутации в аминокислотных позициях 20, 24, 46, 53, 71 и 90. Дополнительно к вышеуказанным мутациям, мутации V32I и I47A были отмечены у характеризующихся рецидивами штаммов со сниженной чувствительностью к лопинавиру у пациентов, прошедших лечение ингибиторами протеаз и получающих лечение препаратом Калетра. У пациентов, принимавших препарат Калетра, были выявлены мутации I47A и L76V у рецидивирующих штаммов со сниженной чувствительностью к лопинавиру. Оценка важности отдельных мутаций или наборов мутаций может меняться с получением дополнительных данных. Рекомендуется всегда консультироваться по поводу текущей системы оценки результатов исследований резистентности.

Антивирусная активность лопинавира у пациентов, безуспешно прошедших лечение ингибиторами протеаз

Клиническая значимость снижения чувствительности к лопинавиру in vitro исследовалась методом оценки вирусологического ответа на лечение препаратом Калетра, с учётом исходного вирусного генотипа и фенотипа, у 56 пациентов, не получивших положительного эффекта от лечения различными ингибиторами протеаз. Значение ЕC 50 лопинавира на основании 56 исходных штаммов вируса превысило значение ЕC 50 диких типов ВИЧ в диапазоне от 0.6 до 98-кратного. После 48 недель лечения препаратом Калетра, эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратных транскриптаз уровень в плазме РНК ВИЧ составил ≤ 400 копий/мл у 93% (25/27), 73% (11/15), и 25% (2/8) пациентов с менее чем 10-кратным, 10-40-кратным и более чем 40-кратным снижением чувствительности к лопинавиру, соответственно, по сравнению с исходным уровнем. Также вирусологический ответ наблюдался у 91% (21/23), 71% (15/21) и 33% (2/6) пациентов с 0-5, 6-7, и 8-10 мутациями в вышеуказанных мутациях в протеазе ВИЧ, связанной со снижением чувствительности к лопинавиру in vitro . Так как эти пациенты ранее не принимали препарат Калетра или эфавиренз, частично эффект может быть приписан антивирусной активности эфавиренза, особенно для пациентов с высокорезистентным типом вируса. Исследование не предполагает контрольной группы пациентов, не принимавших препарат Калетра.

Перекрестная резистентность

Эффективность других ингибиторов протеаз против штаммов, выработавших нарастающую резистентность к лопинавиру после лечения препаратом Калетра у принимавших ингибиторы протеаз пациентов: наличие перекрестной резистентности к другим ингибиторам протез была проанализирована у 18 рецидивирующих штаммов, продемонстрировавших повышени

езистентности к лопинавиру в течение трех исследований II фазы и одного исследования II фазы по изучению препарата Калетра у пациентов, получавших ингибиторы протеаз. Медиана IC 50 лопинавира для указанных 18 штаммов в исходном состоянии и при феномене вирусологической отдачи оказалась выше в диапазоне от 6.9 до 63 раз соответственно, по сравнению с дикими типами вируса. Как правило, штаммы с вирусологической отдачей как сохраняют (при перекрестной резистентности исходно), так и развивают существенную резистентность к индинавиру, саквинавиру, атазанавиру. Умеренное снижение активности ампренавира было замечено при медиане кратности IC 50 от 3.7 до 8 для исходных и рецидивирующих штаммов соответственно. Штаммы сохранили чувствительность к типранавиру с медианой повышения IC 50 на исходном уровне и при феномене вирусологической отдачи с кратностью 1.9 до 1.8 соответственно, по сравнению с дикими типами вируса. Для получения дополнительной информации по типранавиру, включая генотипические показатели ответа при лечении резистентной к лопинавиру ВИЧ-1 инфекции следует обратиться к инструкции по применению типранавира.

Результаты клинических исследований

Дети

M98-940 являлось открытым исследованием жидкой лекарственной формы препарата Калетра у 100 пациентов педиатрической популяции, не принимавших антиретровирусных препаратов (44%) и получавших антиретровирусные препараты (56%). Все пациенты не получали ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Пациенты были рандомизированы в группы 230 мг лопинавира/57.5 мг ритонавира на м 2 или 300 мг лопинавира/75 мг ритонавира на м 2 . Ранее не получавшие лечения пациенты получали также нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Пациенты, ранее получавшие лечение, получали невирапин плюс до двух нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. По каждому пациенту через 3 недели лечения была проведена оценка профилей безопасности, эффективности и фармакокинетики по двум режимам дозирования. Далее все пациенты продолжали прием дозы в 300/75 мг на м 2 . Средний возраст пациентов составлял 5 лет (диапазон от 6 месяцев до 12 лет), 14 пациентам было менее 2 лет, 6 пациентам был один год или менее. Среднее значение базового уровня количества CD4 + T-клеток составляло 838 клеток/мм 3 , и среднее значение базового уровня ВИЧ-1 РНК в плазме составляло 4.7 log 10 копий/мл.

Таблица

KONCERT/PENTA 18 - это проспективное, многоцентровое, рандомизированное, открытое исследование по оценке фармакокинетического профиля, эффективности и безопасности приема 2 раза в неделю по сравнению с 1 разом в неделю препарата лопинавир/ мг/25 мг таблетки с подбором дозы по весу, в качестве части комбинации антиретровирусной терапии (кАРТ) среди детей, инфицированных ВИЧ, с подавленным вирусом (n=173). Дети подходили для исследования, если их возраст составлял <18 лет, масса тела ≥15 кг, если они получали c кАРТ, которая включала лопинавир/ритонавир, если концентрация РНК ВИЧ-1 составляла <50 копий/мл в течение как минимум 24 недель, и если они были способны глотать таблетки. В точке неделя 24, эффективность и безопасность при приеме 2 раза/сут (n=87) в педиатрической популяции, получавшей таблетки лопинавир/ритонавир 100 мг/25 мг, соответствовали наблюдениям по эффективности и безопасности в предшествующих исследованиях среди взрослых и детей с применением препаратов лопинавир/ритонавир 2 раза/сут. Доля пациентов, достигших концентрации РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл в точке неделя 24 среди пациентов педиатрической популяции, получающих таблетки лопинавир/ритонавир 1 раз/сут (88,2%), была меньше, чем у пациентов, получающих дозу 2 раза/сут (96.6%, p = 0.040), преимущественно в связи с более низким уровнем следования терапии в группе приема 1 раз/сут. Данные по эффективности в пользу режима 2 раза/сут поддерживаются различиями по фармакокинетическим параметрам, существенно свидетельствующим в пользу режима 2 раза/сут

Фармакокинетика

Фармакокинетику лопинавира в комбинации с ритонавиром изучали у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов; существенных различий между двумя группами не выявили. Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изоферментов CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентрации в плазме крови. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут средние C ss лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных пациентов в 15-20 раз превышали таковые ритонавира, а концентрация ритонавира в плазме составляла менее 7% от концентрации при приеме ритонавира в дозе 600 мг 2 раза/сут. EC 50 лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром.

Всасывание

В фармакокинетическом исследовании с участием ВИЧ-положительных пациентов (n=19), при приеме 400/100 мг лопинавира/ритонавира 2 раза/сут во время еды в течение 3 недель, средняя C max составила 9.8±3.7 мкг/мл и достигалась примерно через 4 ч после приема препарата.

Средняя равновесная концентрация (C ss) перед утренней дозой составляла 7.1±2.9 мкг/мл и минимальная концентрация (C min) в пределах интервала дозирования составляла 5.5±2.7 мкг/мл.

AUC лопинавира в течение 12 ч после приема препарата составляла в среднем 92.6±36.7 мкг×ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром в организме человека установлена не была.

Влияние пищи на всасывание при приеме внутрь. Прием однократной дозы 400/100 мг препарата Калетра в лекарственной форме таблетки после приема пищи (высокой жирности, 872 ккал, 56% жира) не приводил к существенным изменениям C max и AUC inf по сравнению с приемом натощак. Поэтому препарат Калетра в лекарственной форме таблетки можно принимать как с пищей, так и без нее.

Распределение

В равновесном состоянии приблизительно 98-99% лопинавира находятся в связи с белками плазмы. Лопинавир связывается с альфа 1 -кислым гликопротеином (АКГ) и альбумином, однако, у лопинавира более высокое сродство к АКГ. В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками плазмы остается постоянным при концентрациях, которые устанавливаются в крови после приема препарата в дозе 400/100 мг 2 раза/сут и является сопоставимым у здоровых добровольцев и ВИЧ-положительных больных.

Метаболизм

В исследованиях in vitro показано, что лопинавир преимущественно подвергается окислительному метаболизму с участием цитохромной системы Р450 гепатоцитов в основном под воздействием изофермента CYP3A. Ритонавир - мощный ингибитор изофермента CYP3A, который ингибирует метаболизм лопинавира, что обеспечивает увеличение концентрации лопинавира в плазме крови. После однократного приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира (с меченым 14 С-лопинавиром), 89% радиоактивности обеспечено исходным лекарственным препаратом. В организме человека было выявлено, по крайней мере, 13 окислительных метаболитов лопинавира. Ритонавир способен индуцировать изоферменты цитохрома Р450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. В ходе длительного применения концентрации лопиновира перед приемом следующей дозы снижались со временем и стабилизировалось приблизительно через 10-16 дней.

Выведение

После приема 400/100 мг 14 С-лопинавира/ритонавира через 8 дней около 10.4±2.3% и 82.6±2.5% от принятой дозы 14 С-лопинавира обнаруживается в моче и кале, соответственно. Причем неизмененный лопинавир составляет соответственно 2.2% и 19.8%. После длительного применения менее 3% дозы лопинавира экскретируется в неизмененном виде почками. Клиренс лопинавира при приеме внутрь составляет 5.98±5.75 л/ч.

Применение 1 раз/сут

Фармакокинетика лопинавира/ритонавира при приеме 1 раз/сут изучалась у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию. Лопинавир/ритонавир 800/200 мг применяли в комбинации с эмтрицитабином в дозе 200 мг и тенофовиром в дозе 300 мг 1 раз/сут ежедневно. При длительном применении 800/200 мг лопинавира/ритонавира 1 раз/сут во время еды в течение 4 недель C max лопинавира достигалась примерно через 6 ч после приема и составляла в среднем 11.8±3.7 мкг/мл. Средняя C ss перед приемом утренней дозы составляла в среднем 3.2±2.1 мкг/мл, а C min в пределах интервала дозирования - 1.7±1.6 мкг/мл. AUC лопинавира при 24-часовом интервале приема составляла в среднем 154.1±61.4 мкг×ч/мл.

Особые группы пациентов

Пол, раса, возраст. Фармакокинетика лопинавира не была изучена у пожилых пациентов. Никаких зависящих от пола фармакокинетических различий у взрослых пациентов не наблюдалось. Никаких клинически значимых фармакокинетических различий, зависящих от расы не установлен.

Дети. Фармакокинетика лопинавира/ритонавира для приема внутрь в дозе 300/75 мг/м 2 2 раза/сут и 230/57.5 мг/м 2 2 раза/сут была изучена в общей сложности у 53 детей в возрасте до 12 лет. Схема дозирования по 230/57.5 мг/м 2 2 раза/сут без невирапина и 300/75 мг/м 2 2 раза/сут с невирапином обеспечила концентрации лопинавира в плазме, подобные полученным у взрослых пациентов, принимавших по 400/100 мг 2 раза/сут (без невирапина). Фармакокинетику лопинавира/ритонавира при приеме 1 раз/сут у детей не изучали.

В равновесном состоянии AUC, C max и С min лопинавира составили соответственно 72.6±31.1 мкг×ч/мл, 8.2±2.9 и 3.4±2.1 мкг/мл после применения лопинавира/ритонавира в дозе 230/57.5 мг/м 2 2 раза/сут без невирапина (n=12), а после применения препарата в дозе 300/75 мг/м 2 2 раза/сут с невирапином (n=12) - 85.8±36.9 мкг×ч/мл, 10±3.3 и 3.6±3.5 мкг/мл соответственно. Схема приема невирапина составляла 7 мг/кг 2 раза/сут (у пациентов от 6 месяцев до 8 лет) или 4 мг/кг 2 раза/сут (у пациентов старше 8 лет).

Почечная недостаточность. Фармакокинетика лопинавира у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. Но в связи с тем, что почечный клиренс лопинавира незначителен, не следует ожидать уменьшения общего клиренса препарата при почечной недостаточности.

Печеночная недостаточность. Лопинавир метаболизируется и выводится в основном печенью. Комбинированное дозирование лопинавира/ритонавира по 400/100 мг 2 раза/сут у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, с нарушением функции печени средней и легкой степени тяжести приводило к 30%-ому увеличению AUCлопинавира и 20%-ому увеличению C max по сравнению с ВИЧ-инфицированными пациентами с нормальной функцией печени. Связывание лопинавира с белками плазмы было ниже при легкой и средней степени печеночной недостаточности по сравнению с контрольными группами (99.09% по сравнению с 99.31% соответственно). Лопинавир/ритонавир не был изучен у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (см. раздел "Противопоказания").

Беременность и послеродовой период

Фармакокинетические данные показывают, что наблюдается небольшое уменьшение AUC и С max лопинавира у беременных женщин в III триместре беременности по сравнению со II триместром беременности.

Фармакокинетические данные, полученные у ВИЧ-1-инфицированных беременных женщин, получающих лопинавир/ритонавир таблетки, покрытые пленочной оболочкой 400/100 мг 2 раза в сутки, представлены в следующей таблице ниже:

Показания

• лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей от 3 лет в составе комбинированной терапии.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к лопинавиру, ритонавиру или к вспомогательным компонентам препарата;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• одновременное применение препаратов, клиренс которых значительно зависит от метаболизма посредством изофермента CYP3A. К таким препаратам относятся астемизол, блонансерин, терфенадин, мидазолам (при пероральном применении), триазолам, цизаприд, пимозид, салметерол, силденафил (только в случае лечения легочной гипертензии, см. "Лекарственное взаимодействие"), тадалафил (только в случае лечения легочной гипертензии, см. "Лекарственное взаимодействие"), варденафил, аванафил, вориконазол, алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (ловастатин, симвастатин, аторвастатин), фосампренавир, алфузозин, фузидовая кислота (при лечении кожных инфекций), амиодарон, кветиапин;
• одновременное применение с препаратами зверобоя, боцепревиром, симепревиром;
• одновременное применение с кетоконазолом и итраконазолом в высоких дозах (более 200 мг/сут);
• одновременное применение стандартной дозы препарата Калетра с рифампицином;
• одновременное применение препарата Калетра и типранавира с низкой дозой ритонавира (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• детский возраст до 3 лет (детям в возрасте от 6 месяцев до 3 лет назначают препарат в лекарственной форме раствор для приема внутрь);
• применение препарата Калетра 1 раз/сут в комбинации с карбамазепином, фенобарбиталом или фенитоином;
• применение препарата Калетра 1 раз/сут в комбинации с препаратами эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир;
• применение препарата Калетра 1 раз/сут у детей и подростков до 18 лет;
• применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут у беременных женщин.

С осторожностью:

• вирусный гепатит В и С;
• цирроз печени;
• печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести;
• повышение активности печеночных ферментов;
• панкреатит;
• гемофилия А и В;
• дислипидемия (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия);
• пациенты пожилого возраста старше 65 лет;
• пациенты с органическими заболеваниями сердца, пациенты с расстройствами проводящей системы сердца в анамнезе или пациенты, принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир), или препараты, удлиняющие интервал QT (фенирамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин);
• одновременное применение с препаратами для лечения эректильной дисфункции, а именно с силденафилом (см. "Лекарственное взаимодействие"), тадалафилом;
• одновременное применение с фентанилом, розувастатином, бупропионом, вдыхаемыми или вводимыми через нос глюкокортикоидами, например, флутиказоном, будесонидом (см. "Лекарственное взаимодействие");
• одновременное применение с антиаритмическими препаратами, такими как бепридил, лидокаиноми и хинидин;
• одновременное применение с дигоксином;
• одновременное применение с ламотриджином, ;
• одновременное применение с бедаквилином;
• одновременное применение с тразодоном.

Дозировка

Внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки Калетра следует проглатывать целиком, не разжевывая, не разламывая или измельчая.

• по 4 таблетки Калетра 100/25 мг (400/100 мг) 2 раза/сут независимо от приема пищи;
• по 8 таблеток Калетра 100/25 мг (400/100 мг) 1 раз/сут независимо от приема пищи для пациентов, у которых выявлено менее 3 мутаций, связанных с развитием резистентности к лопинавиру. Недостаточно данных для применения лопинавира/ритонавира 1 раз/сут у взрослых пациентов с 3 и более мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру.

Сопутствующая терапия

Применение препарата Калетра в сочетании с омепразолом и ранитидином не требует коррекции дозы.

У пациентов с подозреваемой пониженной чувствительностью к лопинавиру (показанной клинически или лабораторно), получавших ранее антиретровирусную терапию, в сочетании с эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром необходимо увеличить дозу препарата Калетра до 500/125 мг (5 таб. по 100/25 мг) 2 раза/сут. При одновременном применении с данными препаратами препарат Калетра не следует назначать 1 раз/сут.

Дети

Применение препарата Калетра 1 раз/сут пациентам детского возраста противопоказано.

Доза препарата Калетра для взрослых (400/100 мг 2 раза/сут) без одновременного применения эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира может применяться у детей с массой тела ≥35 кг или с площадью поверхности тела (ППТ) ≥1.4 м 2 . Для определения дозы для детей с массой тела < 35 кг или с ППТ от 0.6 до 1.4 м 2 рекомендуется использовать приведенные ниже таблицы.

У детей с ППТ менее 0.6 м 2 или детей в возрасте до 3 лет рекомендуется применять препарат Калетра в виде раствора для приема внутрь.

Таблицы 1 и 2 содержат руководства по дозированию препарата Калетра 100/25 мг, основанные на ППТ.

Таблица 1. Принципы дозирования для детей, основанные на ППТ, без одновременного применения эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира

* Площадь поверхности тела (ППТ) может быть рассчитана по следующей формуле: ППТ (м 2)= квадратный корень из (рост в см × масса тела в кг/3600).

Таблица 2. Принципы дозирования для детей, основанные на ППТ, при одновременном применении препаратов эфавиренз, невирапин, нелфинавир или ампренавир

Таблицы 3 и 4 содержат руководства по дозированию препарата Калетра 100/25 мг по массе тела.

Таблица 3. Принципы дозирования для детей по массе тела без одновременного применения препаратов эфавиренз, невирапин, нелфинавир или ампренавир

Таблица 4. Принципы дозирования для детей по массе тела при одновременном применении препаратов эфавиренз, невирапин, нелфинавир или ампренавир

*Альтернативно, пациентам, которые могут проглотить большую таблетку, можно применять две таблетки 200/50 мг.

Применение во время беременности и в послеродовом периоде

По данным ряда клинических исследований не требуется коррекции дозы препарата Калетра во время беременности и в послеродовой период. Применение препарата 1 раз/сут противопоказано у беременных женщин в связи с недостаточностью фармакокинетических и клинических данных.

Побочные действия

Взрослые

Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с применением лопинавира/ритонавира, являлись диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Диарея, тошнота и рвота могут возникать уже в начале терапии, в то время как гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия могут развиться позднее.

Умеренно выраженные и серьезные побочные эффекты приведены ниже с указанием частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100).

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности, в т.ч. крапивница и ангионевротический отек; нечасто - синдром восстановления иммунитета.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота; часто - рвота, боль в животе (в верхних и нижних отделах), гастроэнтерит, колит, диспепсия, панкреатит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, метеоризм, вздутие живота, гепатит, гепатомегалия, холангит, стеатоз печени; нечасто - запор, стоматит, язвы слизистой оболочки полости рта, дуоденит, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. ректальное кровотечение), сухость во рту, язвы желудка и кишечника, недержание кала.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, мигрень, бессонница, невропатия периферическая невропатия, головокружение, тревожность; нечасто - агевзия, судороги, тремор, цереброваскулярные нарушения, нарушения сна, снижение либидо.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипертензия; нечасто - атеросклероз, инфаркт миокарда, AV-блокада, недостаточность трехстворчатого клапана, тромбоз глубоких вен; частота неизвестна - увеличение интервала PR.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - сыпь (в т.ч. макуло-папулезная), дерматит, экзема, себорея, усиленное потоотделение в ночное время, зуд; нечасто - алопеция, капиллярит, васкулит; частота неизвестна - липодистрофия и перераспределение подкожно-жировой клетчатки.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - скелетно-мышечная боль (в т.ч. артралгия и боль в спине), миалгия, мышечная слабость, спазмы мышц; нечасто - рабдомиолиз, остеонекроз.

Метаболические нарушения и нарушения со стороны эндокринной системы: часто - гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, снижение массы тела, снижение аппетита, сахарный диабет; нечасто - увеличение массы тела, лактацидоз, повышение аппетита, мужской гипогонадизм; частота неизвестна - инсулинорезистентность.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - почечная недостаточность; нечасто - гематурия, нефрит.

Со стороны репродуктивной системы: часто - эректильная дисфункция, аменорея, меноррагия.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, лейкопения, нейтропения, лимфаденопатия.

Со стороны органов чувств: нечасто - вестибулярное головокружение, шум в ушах, нарушения зрения.

Инфекции: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей; часто - инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи и подкожной жировой клетчатки, в т.ч. целлюлит, фолликулит, фурункулез.

Общие реакции: часто - слабость, астения.

Изменение лабораторных показателей: увеличение концентрации глюкозы, мочевой кислоты, общего холестерина, общего билирубина, триглицеридов, повышение активности АСТ, АЛТ, ГГТ, липазы, амилазы, КФК, снижение концентрации неорганического фосфора, гемоглобина, снижение КК.

Дети

Профиль побочных эффектов у детей в возрасте от 6 мес до 12 лет был сходен с таковым у взрослых. Чаще всего наблюдались сыпь, дисгевзия, рвота, диарея.

Со стороны лабораторных показателей у детей зарегистрированы следующие изменения: увеличение содержания общего билирубина, общего холестерина, повышение активности амилазы, повышение активности АСТ, АЛТ, нейтропения, тромбоцитопения, повышение или понижение содержания натрия.

При применении лопинавира/ритонавира были также зарегистрированы отдельные случаи гепатита, токсического эпидермального некролиза, синдрома Стивенса-Джонсона, многоформной экссудативной эритемы и брадиаритмии.

Описание отдельных побочных эффектов

Синдром Кушинга был отмечен у пациентов, получающих ритонавир и принимающих интраназально или ингаляционно флутиказона пропионат. Данный эффект потенциально может иметь место и в случае применения других кортикостероидов, метаболизирующихся посредством цитохрома P450, например, будесонидом.

Повышение активности КФК, миалгия, миозит, а также в редких случаях рабдомиолиз были зафиксированы при лечении ингибиторами протеаз, особенно в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунным дефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) могут возникнуть бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как диффузный токсический зоб), время начала которых, однако, более вариабельно — заболевание может начаться через продолжительный срок после начала лечения.

Были отмечены случаи остеонекроза, в особенности у пациентов с факторами риска в анамнезе, прогрессирующей ВИЧ-инфекцией или после продолжительного применения антиретровирусной терапии. Частота их возникновения неизвестна. Информацию о перераспределении подкожно-жировой клетчатки см. в разделе "Особые указания".

Метаболические показатели

Масса тела, а также концентрации липидов и глюкозы в плазме крови могут повыситься во время антиретровирусной терапии.

Передозировка

В настоящее время клинический опыт острой передозировки лопинавиром/ритонавиром у людей ограничен.

Специального антидота не существует. Лечение должно включать общую поддерживающую терапию, включая контроль основных показателей жизнедеятельности и наблюдение за клиническим статусом пациента. При необходимости удаляют неабсорбированный лекарственный препарат с помощью промывания желудка и назначают . Т.к. лопинавир/ритонавир в высокой степени связывается с белками плазмы крови, то применение диализа нецелесообразно.

Лекарственное взаимодействие

Препарат Калетра содержит лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A in vitro. Совместное применение препарата Калетра и лекарственных средств, которые преимущественно метаболизируются CYP3A, может привести к увеличению концентрации в плазме крови другого лекарственного средства, которое могло бы усилить его терапевтические и побочные реакции. Калетра не ингибирует изоферменты CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP1A2 или CYP2B6 в клинически значимых концентрациях.

Калетра in vivo индуцирует собственный метаболизм и увеличивает биотрансформацию некоторых лекарственных средств, метаболизирующихся с участием цитохрома Р450 (в т.ч. изоферментов CYP2C9 и CYP2C19), и глюкуронизацию. Это может привести к понижению концентрации в плазме крови и уменьшению эффективности совместно применяемых лекарственных средств.

Лопинавир/ритонавир in vitro и in vivo ингибирует изофермент CYP3A. Одновременное применение препарата Калетра и препаратов, метаболизирующихся изоферментами CYP3A (в т.ч. дигидропиридиновые антагонисты кальция, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессанты и ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ-5) может привести к увеличению их концентраций в плазме и усилению или продлению терапевтического действия и побочных эффектов.

Значительное увеличение AUC (≥3 раза) на фоне лечения лопинавиром/ритонавиром наблюдается при одновременном применении препаратов, активно метаболизирующихся под действием изоферментов CYP3A и подвергающихся метаболизму при первом прохождении через печень. В разделе "Противопоказания" перечислены препараты, которые нельзя сочетать с лопинавиром/ритонавиром, учитывая выраженность взаимодействия и возможность развития серьезных побочных реакций.

Лопинавир/ритонавир метаболизируется под действием изоферментов CYP3А. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с индукторами этого изофермента может привести к снижению концентраций лопинавира в плазме и его терапевтического эффекта. Другие препараты, ингибирующие изоферменты CYР3А, могут вызвать увеличение концентрации лопинавира в плазме, хотя эти изменения не были отмечены при одновременном применении с кетоконазолом.

Препараты для лечения ВИЧ

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Ставудин и ламивудин

Не наблюдалось изменений фармакокинетики лопинавира при одновременном применении лопинавира/ритонавира в комбинации со ставудином и ламивудином

Диданозин

Т.к. таблетки лопинавира/ритонавира принимаются независимо от приема пищи, совместное их применение с диданозином возможно за час до или спустя 2 ч после приема пищи.

Зидовудин и абакавир

Лопинавир/ритонавир индуцирует глюкуронирование, поэтому возможно снижение концентрации зидовудина и абакавира при одновременном применении с препаратом Калетра. Клиническое значение возможного взаимодействия неизвестно.

Тенофовир

Показано, что лопинавир/ритонавир вызывает повышение концентрации тенофовира. Механизм взаимодействия не известен. У пациентов, получающих лопинавир/ритонавир одновременно с тенофовиром, следует проводить мониторинг возможности возникновения связанных с тенофовиром побочных эффектов.

Другие НИОТ

Сообщалось о случаях увеличения активности КФК, миалгии, миозита и рабдомиолиза (редко) при приеме ингибиторов протеазы ВИЧ, особенно в комбинации с НИОТ.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Невирапин

Не отмечалось изменения фармакокинетики лопинавира у здоровых взрослых пациентов во время одновременного применения невирапина и лопинавира/ритонавира. Результаты исследования с участием ВИЧ-положительных пациентов детского возраста показали уменьшение концентрации лопинавира при одновременном применении с невирапином. Полагают, что лекарственное взаимодействие невирапина и лопинавира/ритонавира у ВИЧ-положительных взрослых пациентов может быть сходным с таковым у детей (возможно снижение концентрации лопинавира). Клиническое значение фармакокинетического взаимодействия неизвестно.

Пациентам, у которых ранее проводилась антиретровирусная терапия или у которых имеются фенотипические или генотипические признаки значительного снижения чувствительности к лопинавиру, при одновременном применении лопинавира/ритонавира с невирапином может потребоваться повышение дозы лопинавира/ритонавира до 500/125 мг 2 раза/сут.

Одновременное применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут с невирапином противопоказано.

Эфавиренз

При увеличении дозы лопинавира/ритонавира до 500/125 мг (2 таблетки 200/50 мг + 1 таблетка 100/25 мг) 2 раза/сут, у пациентов, ранее принимавших ингибиторы протеазы ВИЧ, концентрация лопинавира в плазме крови была схожа с таковой при применении лопинавира/ритонавира по 400/100 мг 2 раза/сут без эфавиренза.

Увеличение дозы лопинавира/ритонавира до 600/150 мг (3 таб. 200/50 мг) 2 раза/сут при одновременном применении с эфавирензом значительно увеличивало плазменные концентрации лопинавира приблизительно на 36% и концентрацию ритонавира приблизительно на 56-92% по сравнению с применением лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг (2 таб. 200/50 мг) 2 раза/сут без эфавиренза (см. раздел "Режим дозирования").

Эфавиренз и невирапин индуцируют изофермент CYP3A и, таким образом, могут уменьшить плазменные концентрации других ингибиторов протеазы ВИЧ при применении в комбинации с лопинавиром/ритонавиром.

Одновременное применение лопинавира/ритонавира с эфавирензом 1 раз/сут противопоказано.

Делавирдин

Делавирдин может вызвать повышение концентрации лопинавира в плазме.

Этравирин

Применение лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг (2 таб. 200/50 мг) 2 раза/сут с этравирином ведет к уменьшению AUC, C min и С mах этравирина на 35%, 45%, 30% соответственно. При этом C min лопинавира снижается на 20%, a AUC и С mах остаются неизменными. Коррекция дозы лопинавира/ритонавира не требуется.

Рилпивирин

Применение лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут с рилпивирином ведет к увеличению AUC, C min и С max рилпивирина на 52%, 74%, 29% соответственно. При этом С min лопинавира снижается на 11%, a AUC и С mах остаются неизменными. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и рилпивирина приводит к увеличению концентрации рилпивирина в плазме крови, однако коррекция дозы лопинавира/ритонавира не требуется.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Ампренавир

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации ампренавира в плазме крови (прием ампренавира в дозе 750 мг 2 раза/сут в комбинации с лопинавиром/ритонавиром ведет к увеличению AUC и С min по сравнению с таковыми при применении ампренавира в дозе 1200 мг 2 раза/сут, при этом C max существенно не изменяется). Одновременная терапия лопинавиром/ритонавиром и ампренавиром вызывает снижение концентрации лопинавира (см. раздел "Режим дозирования").

Одновременное применение лопинавира/ритонавира с ампренавиром 1 раз/сут противопоказано.

Фосампренавир

Исследование показало, что одновременное применение лопинавира/ритонавира с фосампренавиром снижает концентрации фосампренавира и лопинавира. Адекватные в отношении безопасности и эффективности дозы фосампренавира и лопинавира/ритонавира в комбинации не установлены. Одновременное применение фосампренавира и лопинавира/ритонавира не рекомендуется.

Индинавир

Лопинавир/ритонавир может увеличивать концентрации индинавира (при сочетании индинавира в дозе 600 мг 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечается снижение C max и повышение С min по сравнению с таковыми при применении индинавира в дозе 800 мг 3 раза/сут, при этом AUC существенно не изменяется. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы индинавира. Применение лопинавира/ритонавира в комбинации с индинавиром 1 раз/сут не изучено.

Нелфинавир

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации нелфинавира и его метаболита М8 (применение нелфинавира в дозе 1000 мг 2 раза/сут с одновременным применением лопинавира/ритонавира приводит к повышению С min по сравнению с таковыми при лечении нелфинавиром в дозе 1250 мг 2 раза/сут, при этом АUC и C max существенно не изменяются). Одновременное применение лопинавира/ритонавира с нелфинавиром приводит к снижению концентрации лопинавира (см. раздел "Режим дозирования").

Одновременное применение лопинавира/ритонавира с нелфинавиром 1 раз/сут противопоказано.

Ритонавир

При совместном применении лопинавира/ритонавира с дополнительной дозой ритонавира (100 мг 2 раза/сут) наблюдалось увеличение AUC лопинавира на 33% и С min на 64% по сравнению с таковыми при применении только лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут.

Саквинавир

Лопинавир/ритонавир увеличивает концентрацию саквинавира (применение саквинавира в дозе 800 мг 2 раза/сут в сочетании с лопинавиром/ритонавиром ведет к увеличению AUC, C max и С min по сравнению с приемом саквинавира в дозе 1200 мг 3 раза/сут). При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы саквинавира. Применение лопинавира/ритонавира в комбинации с саквинавиром 1 раз/сут не изучалось.

Типранавир

При одновременном применении типранавира (500 мг 2 раза/сут) с ритонавиром (200 мг 2 раза/сут) и лопинавиром/ритонавиром (400/100 мг 2 раза/сут) происходит уменьшение AUC и С min на 55% и 70% соответственно. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и типранавира с низкой дозой ритонавира противопоказано.

Ингибиторы протеазы вируса гепатита С

Телапревир

Одновременное применение лопинавира/ритонавира с телапревиром приводит к снижению C ss телапревира без изменения C ss лопинавира. Одновременное применение не рекомендуется.

Боцепревир

Одновременное применение лопинавира/ритонавира с боцепревиром приводит к снижению C ss боцепревира и лопинавира в плазме крови. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с боцепревиром противопоказано.

Симепревир

Одновременное применение симепревира с лопинавиром/ритонавиром может вызвать повышение концентрации симепревира в плазме крови. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и симепревира противопоказано.

Противовирусные препараты - ингибиторы хемокинового рецептора CCR5

Маравирок

Одновременное применение маравирока с лопинавиром/ритонавиром приводит к увеличению концентрации маравирока в плазме крови. При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/100 мг 2 раза/сут дозу маравирока необходимо снизить. Подбор дозы маравирока следует проводить в соответствии с его инструкцией по применению.

Ингибиторы интегразы

Ралтегравир

При одновременном применении лопинавира/ритонавира с ралтегравиром, не происходит изменения AUC и C max ралтегравира. Наблюдалось снижение С 12 ралтегравира на 30%. Изменения фармакокинетических параметров лопинавира не наблюдалось. Не требуется изменения дозы лопинавира/ритонавира при одновременном применении с ралтегравиром.

Другие препараты

Наркотические анальгетики

Фентанил

Т.к. лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A4, возможно повышение концентрации фентанила в плазме крови. При одновременном применении лопинавира/ритонавира и фентанила необходимо внимательно контролировать терапевтические и побочные эффекты (включая угнетение дыхания).

Антиаритмические средства

Бепридил, лидокаин и хинидин

При одновременном назначении с лопинавиром/ритонавиром возможно повышение концентраций бепридила, лидокаина и хинидина. Необходима осторожность при применении данных препаратов; следует контролировать их терапевтические концентрации в плазме, если возможно.

Дигоксин

В литературных источниках имеются сведения о том, что одновременное применение ритонавира (300 мг каждые 12 ч) и дигоксина приводило к значительному увеличению концентрации дигоксина в крови. Необходимо соблюдать осторожность при применении лопинавира/ритонавира одновременно с дигоксином и контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови.

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT

Под влиянием лопинавира/ритонавира концентрации фенирамина, хинидина, эритромицина, кларитромицина могут увеличиваться с последующим удлинением интервала QT и развитием побочных явлений со стороны сердца. Необходимо соблюдать особую осторожность при одновременном применении лопинавира/ритонавира вместе с препаратами, удлиняющими интервал QT.

Дазатиниб, нилотиниб, винкристин, винбластин

Возможно увеличение сывороточных концентраций вышеуказанных препаратов при применении одновременно с лопинавиром/ритонавиром, что может привести к возникновению побочных эффектов, характерных для данных противоопухолевых препаратов. Дозу нилотиниба и дазатиниба следует подбирать в соответствии с инструкциями по применению данных препаратов.

Антикоагулянты

Возможно влияние на концентрацию варфарина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется контролировать международное нормализованное отношение (МНО).

Ривароксабан

Одновременное применение ривароксабана с лопинавиром/ритонавиром может вызвать увеличение концентрации ривароксабана в плазме крови, что может привести к повышению риска возникновения кровотечений. Одновременное применение не рекомендуется.

Противосудорожные средства (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин)

Известно, что указанные препараты могут индуцировать изофермент CYP3A4 и, таким образом, уменьшить концентрацию лопинавира. Одновременное применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут в комбинации с фенобарбиталом, фенитоином или карбамазепином противопоказано.

Кроме того, одновременное применение фенитоина и лопинавира/ритонавира приводит к умеренному уменьшению C ss фенитоина. При одновременном применении фенитоина и лопинавира/ритонавира следует контролировать концентрации фенитоина в плазме крови.

Ламотриджин и вальпроевая кислота

Снижение концентраций ламотриджина и вальпроевой кислоты наблюдалось при их совместном применении с лопинавиром/ритонавиром; снижение концентрации ламотриджина достигало 50%. Данные комбинации лекарственных препаратов следует применять с осторожностью. При одновременном применении данных препаратов с лопинавиром/ритонавиром, особенно в период подбора дозы, может потребоваться повышение дозы ламотриджина или вальпроевой кислоты, а также контроль их концентраций в плазме крови.

Пациентам, которые начинают или прекращают прием препарата Калетра и одновременно принимают поддерживающую дозу ламотриджина, возможно потребуется увеличение дозы ламотриджина в случае если препарат Калетра был назначен дополнительно. В случае если препарат Калетра был отменен, дозу ламотриджина необходимо уменьшить. Следует проводить мониторинг концентрации ламотриджина в плазме крови до начала совместного применения с препаратом Калетра, в течение первых 2 недель совместного применения или в течение 2 недель после отмены препарата Калетра, для определения необходимости изменения дозы ламотриджина.

У пациентов, принимающих препарат Калетра, которым дополнительно назначен ламотриджин , нет необходимости корректировать дозу ламотриджина.

Антидепрессанты

Бупропион

Одновременное применение бупропиона с лопинавиром/ритонавиром уменьшает плазменные концентрации бупропиона и его активного метаболита (гидроксибупропиона). Если одновременное применение лопинавира/ритонавира с бупропионом необходимо, то его следует проводить под тщательным клиническим контролем эффективности бупропиона без превышения рекомендуемой дозы, несмотря на наблюдаемое усиление метаболизма.

Тразодон

Одновременное применение ритонавира и тразодона может привести к увеличению концентрации тразодона. Наблюдались побочные эффекты: тошнота, головокружение, снижение АД и обморок. Применять тразодон с ингибитором изофермента CYP3A4, таким как лопинавир/ритонавир, следует с осторожностью, при необходимости снижая дозу тразодона.

Антипсихотические средства

Кветиапин, блонансерин, пимозид

Т.к. лопинавир/ритонавир является ингибитором изофермента CYP3A, концентрация кветиапина, блонансерина и пимозида в плазме крови может увеличиваться. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и кветиапина, блонансерина и пимозида противопоказано.

Снотворные средства

Мидазолам для приема внутрь и триазолам

Т.к. лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация мидазолама и триазолама в плазме крови может увеличиваться, повышая риск возникновения выраженного седативного эффекта и дыхательной недостаточности. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов мидазолам и триазолам противопоказано.

Мидазолам для парентерального применения

С осторожностью следует применять препарат Калетра и мидазолам для парентерального введения. Терапию мидазоламом следует проводить в отделении интенсивной терапии или аналогичных условиях, которые могут обеспечить клинический контроль и соответствующее медицинское оборудование в случае угнетения дыхания и/или продолжительного седативного эффекта. Коррекция дозы мидазолама необходима в случае применения более одной инъекции.

Стимуляторы моторики ЖКТ, в т.ч. рвотные средства

Цизаприд

Т.к. лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация цизаприда в плазме крови может увеличиваться, повышая риск возникновения тяжелых форм аритмий. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и цизаприда противопоказано.

Бета 2 -адреномиметики

Салметерол

Т.к. лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация салметерола в плазме крови может увеличиваться. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и салметерола может привести к увеличению риска возникновения побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с применение сальметерола, включая удлинение интервала QT, ощущение сердцебиения и синусовую тахикардию. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и салметерола противопоказано.

Альфа 1 -адреноблокаторы

Алфузозин

Т.к. лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация алфузозина в плазме крови может увеличиваться, повышая риск развития тяжелой артериальной гипотензии. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и алфузозина противопоказано.

Антиаритмические средства

Амиодарон

Т.к. лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация амиодарона в плазме крови может увеличиваться, повышая развития аритмий и других побочных реакций, ассоциированных с применением амиодарона. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и амиодарона противопоказано.

Алкалоиды спорыньи

Эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин

Т.к. лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация эрготамина, дигидроэрготамина, эргометрина и метилэргометрина в плазме крови может увеличиваться, повышая риск токсического эффекта алкалоидов спорыньи, включая вазоспазм и ишемию. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и алкалоидов спорыньи противопоказано.

Противогрибковые средства

Сывороточные концентрации итраконазола и кетоконазола могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Применять итраконазол и кетоконазол в высоких дозах (>200 мг/сут) в комбинации с лопинавиром/ритонавиром противопоказано.

Вориконазол

Исследование показало, что одновременное применение ритонавира в дозе 100 мг каждые 12 ч уменьшает равновесную AUC вориконазола в среднем на 39%; поэтому одновременное применение лопинавира/ритонавира и вориконазола противопоказано.

Препараты для лечения подагры

При одновременном применении колхицина с лопинавиром/ритонавиром возможно повышение концентрации колхицина в плазме крови. Назначение и подбор дозы колхицина следует производить в соответствии с его инструкцией по применению. Одновременное применение не рекомендуется из-за побочных действий колхицина, связанных с нервно-мышечной токсичностью (включая рабдомиолиз), особенно у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью.

Антибактериальные препараты

Лопинавир/ритонавир может вызвать умеренное увеличение AUC кларитромицина. У пациентов с нарушением функции почек (при КК <30 мл/мин) или печени следует рассмотреть возможность уменьшения дозы кларитромицина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Фузидовая кислота

Т.к. лопинавир/ритонавир является ингибитором изофермента CYP3A, концентрация фузидовой кислоты в плазме крови может увеличиваться. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с фузидовой кислотой противопоказано в связи с повышенным риском развития побочных эффектов, связанных с применением фузидовой кислоты, в частности, острым некрозом скелетных мышц. При применении фузидовой кислоты для лечения костно-суставных инфекций, когда совместное применение с лопинавиром/ритонавиром неизбежно, необходимо проводить тщательный мониторинг побочных эффектов, возникающих со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани.

Противотуберкулезные препараты

Рифабутин

При одновременном применении рифабутина и лопинавира/ритонавира в течение 10 дней C max и AUC рифабутина (неизмененное лекарственное средство и активный 25-О-дезацетил метаболит) увеличились в 3.5 и в 5.7 раз соответственно. На основании этих данных рекомендуется уменьшение дозы рифабутина на 75% (то есть прием 150 мг через день или 3 раза в неделю) при применении с лопинавиром/ритонавиром. Возможно потребуется дальнейшее снижение дозы рифабутина. В связи с возможным усилением действия рифабутина, необходимо тщательно контролировать связанные с рифабутином побочные эффекты (включая нейтропению и увеит). Возможно потребуется дальнейшее снижение дозы рифабутина. Снижение дозы рифабутина до 150 мг 2 раза в неделю рекомендуется для пациентов, которые не переносят дозу 150 мг 3 раза в неделю. Следует иметь в виду, что режим дозирования 150 мг 2 раза в неделю может не обеспечить оптимального терапевтического действия рифабутина, что может привести к развитию резистентности и неэффективности лечения. Изменение дозы препарата Калетра не требуется.

Рифампицин

Одновременное применение рифампицина с лопинавиром/ритонавиром в стандартной дозе сопровождается дозозависимым снижением концентрации лопинавира в плазме по сравнению с применением лопинавира/ритонавира в стандартной дозе 400/100 мг без рифампицина. Применение рифампицина с лопинавиром/ритонавиром в стандартной дозе может привести к потере вирусологического ответа и возможному формированию резистентности к лопинавиру/ритонавиру или к классу ингибиторов протеазы ВИЧ или других применяемых одновременно антиретровирусных препаратов. Совместное применение рифампицина с лопинавиром/ритонавиром в стандартной дозе противопоказано.

При одновременном применении рифампицина с лопинавиром/ритонавиром (800/200 мг 2 раза/сут) снижение концентрации лопинавира в плазме крови достигало 57% по сравнению с применением лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут без одновременного приема рифампицина. При одновременном применении рифампицина с лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/400 мг 2 раза/сут соответствующее снижение концентрации лопинавира в плазме крови достигало 7% по сравнению с приемом лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут без одновременного приема рифампицина.

В исследованиях с более высокими дозами лопинавира/ритонавира при одновременном применении с рифампицином было отмечено повышение активности АЛТ и ACT; это явление может зависеть от последовательности приема дозы.

При необходимости одновременного применения лопинавира/ритонавира и рифампицина прием лопинавира/ритонавира следует начинать в стандартной дозе 400/100 мг 2 раза/сут приблизительно за 10 дней до начала приема рифампицина, при этом дозу лопинавира/ритонавира следует постепенно повышать только после начала терапии рифампицином. Необходим тщательный мониторинг функции печени.

Коррекция дозы препарата Калетра 400 мг/400 мг (т.е. Калетра 400/100 мг + ритонавир 300 мг) 2 раза/сут позволило компенсировать эффект индуктора CYP3A4 рифампицина. Однако при данном режиме дозирования может повышаться активность АЛТ/ACT и усиливаться желудочно-кишечные расстройства. Таким образом, не рекомендуется совместное применение лопинавира/ритонавира и рифампицина. Необходимо проводить клинический мониторинг. Подбор дозы препарата Калетра следует проводить после начала приема рифампицина.

Бедаквилин

В исследовании на здоровых добровольцах применялось 400 мг бедаквилина однократно и лопинавира/ритонавира 400/100 мг 2 раза/сут в течение 24 дней, что привело к увеличению AUC бедаквилина на 22%. Бедаквилин должен применяться с осторожностью вместе с лопинавиром/ритонавиром, и только в случае если польза от совместного применения превышает потенциальный риск развития побочных реакций (см. раздел «Особые указания» и подраздел "С осторожностью" в разделе "Противопоказания").

Деламанид

Исследования по взаимодействию деламанида только с ритонавиром не проводились. В исследованиях на здоровых добровольцах применялся деламанид 100 мг 2 раза/сут и лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза/сут в течение 14 дней, при этом наблюдалось небольшое увеличение концентраций деламанида и метаболита деламанида (DM-6705). Если применение деламанида и ритонавира действительно необходимо, следует мониторировать ЭКГ на протяжении всего периода лечения деламанидом в связи с риском удлинения интервала QTc, связанным с метаболитом DM-6705.

Возможно уменьшение терапевтической концентрации атовахона при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Может потребоваться увеличение дозы атовахона.

Глюкокортикоидные препараты (ГКС)

Дексаметазон может вызвать повышение активности изофермента CYP3A и снижение концентрации лопинавира. Необходимо проводить мониторинг противовирусной активности.

Флутиказон

Одновременное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона может значительно увеличить плазменные концентрации флутиказона и снизить сывороточные концентрации кортизола. Применять следует с осторожностью. Рекомендуется рассмотреть альтернативы флутиказону, особенно при необходимости длительного применения.

При одновременном применении ритонавира с интраназальными и ингаляционными формами флутиказона и будесонида сообщалось о системных эффектах ГКС, включая синдром Иценко-Кушинга и угнетение коры надпочечников. Совместное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона, а также других ГКС, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, таких как будесонид, не рекомендуется, за исключением случаев, когда потенциальная польза от такой терапии перевешивает риск возникновения системных кортикостероидных эффектов, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников.

При одновременном применении лопинавира/ритонавира и любого ГКС для ингаляционного и интраназального применения следует проявлять особую осторожность.

Следует рассматривать возможность уменьшения дозы ГКС при тщательном контроле местных и общих реакций или переход на ГКС, который не является субстратом для изофермента CYP3A4 (например, беклометазон). В случае прекращения терапии ГКС следует проводить постепенное снижение дозы в течение длительного периода.

Блокаторы медленных кальциевых каналов

Фелодипин, нифедипин, никардипин

Может наблюдаться увеличение серологических концентраций данных препаратов при приеме лопинавира/ритонавира. Необходимо проводить клинический мониторинг при совместном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Ингибиторы ФДЭ5

Особую осторожность следует проявлять при применении силденафила и тадалафила с целью лечения эректильной дисфункции у пациентов, принимающих лопинавир/ритонавир. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с этими препаратами может значительно увеличить их концентрации, что может привести к увеличению частоты побочных эффектов, таких как артериальная гипотензия и длительная эрекция.

Аванафил

Одновременное применение лопинавира/ритонавира с аванафилом, как ожидается, приводит к значительному увеличению концентрации аванафила в сыворотке крови. Одновременное применение аванафила и лопинавира/ритонавира противопоказано.

Силденафил

Применять силденафил для лечения эректильной дисфункции следует с осторожностью в пониженных дозах (25 мг каждые 48 ч) и чаще контролировать побочные эффекты. Применение силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии при одновременном приеме лопинавира/ритонавира противопоказано.

Тадалафил

Применение тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии при одновременном приеме лопинавира/ритонавира противопоказано. Применять тадалафил для лечения эректильной дисфункции следует с осторожностью в пониженных дозах (не более 10 мг каждые 72 ч) и чаще контролировать побочные эффекты.

Варденафил

Одновременное применение с лопинавиром/ритонавиром противопоказано.

Лекарственные препараты на основе лекарственных растений

Пациентам, получающим лечение лопинавиром/ритонавиром противопоказан одновременный прием препаратов, содержащих зверобой продырявленный, т.к. данная комбинация может способствовать снижению концентраций лопинавира/ритонавира в плазме крови. Этот эффект может происходить вследствие индукции изофермента CYP3A4 и может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.

В случае если пациент уже принимает препараты зверобоя продырявленного и ему назначен лопинавир/ритонавир, то необходимо отменить препараты зверобоя продырявленного и проверить уровень вирусной нагрузки. При отмене препаратов, содержащих зверобой продырявленный, концентрация лопинавира/ритонавира в плазме крови может увеличиваться. Может потребоваться изменение дозы лопинавира/ритонавира. Индуцирующий эффект может сохраняться в течение по крайней мере 2 недель после прекращения лечения препаратами зверобоя продырявленного. Лопинавир/ритонавир рекомендуется назначать через 2 недели после прекращения приема препаратов зверобоя продырявленного.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Лопинавир/ритонавир может вызвать значительное повышение плазменных концентраций ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся под действием изофермента CYP3A4, таких как ловастатин и симвастатин. Увеличение концентраций этих препаратов может привести к развитию миопатии, в т.ч. рабдомиолиза, поэтому их сочетание с лопинавиром/ритонавиром противопоказано. Метаболизм розувастатина, менее зависим от изофермента CYP3A4, вместе с ритонавиром/лопинавиром следует применять с осторожностью в минимальных дозах. При приеме в сочетании с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось увеличение С mах и AUC аторвастатина в 4.7 и 5.9 раза соответственно, что увеличивает риск развития серьезных побочных реакций миопатии и рабдомиолиза.

Совместное применение аторвастатина с лопинавиром/ритонавиром противопоказано.

Признаков клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с правастатином не выявлено. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изофермента CYP3A4, поэтому не ожидается взаимодействие с лопинавиром/ритонавиром. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы в период применения лопинавира/ритонавира, то рекомендуется применять правастатин или флувастатин.

Иммунодепрессанты

Концентрации этих препаратов (например, циклоспорина, такролимуса и сиролимуса) могут повыситься при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется более частый контроль терапевтических концентраций до тех пор, пока концентрации этих препаратов в крови не будут стабилизированы.

Антигистаминные препараты

Астемизол и терфенадин

Т.к. лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, концентрация астемизола и терфенадина в плазме крови может увеличиваться, повышая риск возникновения тяжелых форм аритмий. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов астемизол и терфенадин противопоказано.

Метадон

Известно, что лопинавир/ритонавир снижает плазменные концентрации метадона. Рекомендуется контролировать плазменные концентрации метадона.

Бупренорфин

При применении бупренофрина в дозе 16 мг 1 раз/сут не требуется изменения дозы.

Пероральные контрацептивы и противозачаточные средства в форме пластыря

Т.к. концентрации этинилэстрадиола в плазме крови может быть снижена при одновременном применении лопинавира/ритонавира и эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов или контрацептивных средств в форме пластыря, следует применять альтернативные или дополнительные методы контрацепции.

Сосудорасширяющие средства

При одновременном применении бозентана в сочетании с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось увеличение С mах и AUC бозентана в 6 и 5 раз соответственно. Следует соблюдать осторожность при совместном применении бозентана и лопинавира/ритонавира. При одновременном применении необходимо мониторировать эффективность противовирусной терапии и побочные действия, характерные для бозентана, особенно в течение первой недели совместного применения. Назначение и подбор дозы бозентана следует проводить в соответствии с его инструкцией по применению.

Клинически значимое взаимодействие не ожидается

Проведенные исследования не выявили клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с дезипрамином, ралтегравиром, омепразолом и ранитидином.

С учетом сведений о метаболизме, не ожидается клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с флувастатином, дапсоном, триметопримом/сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом у пациентов с нормальной функцией почек и печени.

Особые указания

Нарушение функции печени

Лопинавир/ритонавир преимущественно метаболизируется в печени. Поэтому следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата Калетра пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени. Применение лопинавира/ритонавира противопоказано у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что у ВИЧ-позитивных больных с гепатитом С и легким или средней степени тяжести нарушением функции печени возможно увеличение концентрации лопинавира в плазме крови примерно на 30%, а также снижение его связывания с белками плазмы крови. При наличии у пациента гепатита В или С или значительного увеличения активности аминотрансфераз перед началом лечения повышен риск дальнейшего их увеличения.

У пациентов с уже имеющимися нарушениями со стороны печени, включая хронические гепатиты, наблюдается повышенная частота нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии. В связи с этим необходимо проводить тщательный мониторинг в соответствии со стандартной клинической практикой. В случае ухудшения состояния пациентов терапию лопинавиром/ритонавиром следует отменить.

ВИЧ-инфицированные пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, находятся в группе повышенного риска развития серьезных и потенциально смертельных побочных эффектов. Они обычно наблюдались у больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и сопутствующим хроническим гепатитом или циррозом печени, получавших избыточную лекарственную терапию. Причинно-следственная связь таких случаев с терапией лопинавиром/ритонавиром не установлена.

Были зарегистрированы случаи повышения активности трансаминаз при одновременном повышении концентрации билирубина или без такового в течение 7 дней после начала приема лопинавира/ритонавира в сочетании с другими противовирусными средствами. В некоторых случаях нарушения функции печени были серьезными, однако причинно-следственная связь таких случаев с терапией лопинавиром/ритонавиром не установлена.

В подобных ситуациях целесообразно чаще контролировать активность АСТ/АЛТ, особенно в первые месяцы после назначения лопинавира/ритонавира.

Нарушение функции почек

Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, у пациентов с почечной недостаточностью не ожидается увеличение их плазменной концентрации. Т.к. лопинавир и ритонавир активно связываются с белками плазмы крови, маловероятно, что они будут значительно выводиться при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Сахарный диабет/гипергликемия

В постмаркетинговом периоде у ВИЧ-инфицированных больных, получавших ингибиторы протеаз, были зарегистрированы случаи развития и декомпенсации сахарного диабета и гипергликемии. Для лечения данных состояний в некоторых случаях приходилось назначать инсулин или пероральные гипогликемические препараты, или повышать их дозы. В некоторых случаях развивался диабетический кетоацидоз. У некоторых больных гипергликемия сохранялась после отмены ингибитора протеаз. Сообщения об этих случаях поступали в добровольном порядке, поэтому оценить их частоту и связь с терапией ингибиторами протеаз не представляется возможным. При применении лопинавира/ритонавира у пациентов с сахарным диабетом необходимо мониторировать концентрацию глюкозы в крови.

Панкреатит

У пациентов, получавших лопинавир/ритонавир, включая больных, у которых наблюдалась выраженная гипертриглицеридемия, наблюдали развитие панкреатита. Зарегистрированы случаи с летальным исходом. Хотя связь этого побочного эффекта с лопинавиром/ритонавиром не установлена, значительное повышение концентрации триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. У пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией повышен риск развития гипертриглицеридемии и панкреатита, а у больных с панкреатитом в анамнезе повышен риск его рецидива во время лечения лопинавиром/ритонавиром. Пациентов, у которых наблюдаются тошнота, рвота, боль в животе или отклонения лабораторных показателей (например, повышенные активности липазы или амилаза), следует обследовать, и в случае подтверждения диагноза панкреатит, лечение препаратом Калетра следует прекратить.

Резистентность/перекрестная резистентность

При изучении ингибиторов протеаз наблюдали перекрестную резистентность различной степени выраженности. В настоящее время изучается влияние лопинавира/ритонавира на эффективность последующей терапии другими ингибиторами протеаз.

Гемофилия

У больных гемофилией типа А и В при лечении ингибиторами протеаз описаны случаи кровотечений, включая спонтанное образование подкожных гематом и развитие гемартроза. Некоторым пациентам назначали дополнительные дозы фактора VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеаз удалось продолжить или возобновить. Причинно-следственная связь или механизм развития подобных нежелательных явлений при лечении ингибиторами протеаз не установлены.

Удлинение интервала PR

На фоне приема лопинавир/ритонавира у некоторых пациентов отмечалось умеренное бессимптомное удлинение интервала PR. При приеме лопинавира/ритонавира редко сообщалось о случаях AV-блокады II и III степени у больных с органическим заболеванием сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или у больных, принимающих препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир). У таких пациентов лопинавир/ритонавир следует применять с осторожностью.

Электрокардиограмма

Интервал QT c F (с корректировкой Фридериция) оценивали в рандомизированном, плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с активным контролем (моксифлоксацин 400 мг 1 раз/сут) с участием 39 здоровых взрослых добровольцев. Производилось 10 измерений в течение 12 ч на 3-й день исследования. Максимальное стандартное отклонение QT c F по сравнению с плацебо составило 3.6 (6.3) мс и 13.1 (15.8) мс для дозировок 400/100 мг 2 раза/сут и 800/200 мг 2 раза/сут лопинавира/ритонавира, соответственно. Изменения, наблюдаемые при применении вышеуказанных двух схем дозирования, были приблизительно в 1.5 и 3 раза выше, чем наблюдаемые при приеме лопинавира/ритонавира в рекомендуемых дозах 1 раз/сут или 2 раза/сут в равновесном состоянии. Ни у кого из пациентов не было зарегистрировано увеличение интервала QT c F >60 мс по сравнению с исходным значением; интервал QT c F не превышал потенциально клинически значимый порог в 500 мс.

В данном исследовании на 3-й день у пациентов, принимавших лопинавир/ритонавир, было также отмечено увеличение интервала PR в средней степени. Максимальный интервал PR составлял 286 мс, не наблюдалось развитие AV-блокады II или III степени.

Перераспределение жира

На фоне антиретровирусной терапии наблюдали перераспределение/накопление жировой ткани с отложением в центральных частях тела, в области спины, шеи, появлением "горба буйвола", уменьшением жировых отложений на лице и конечностях, увеличением молочных желез и кушингоидом. Механизм и отдаленные последствия этих нежелательных явлений не известны. Их связь с терапией препаратом Калетра не установлена.

Высокий риск развития липодистрофии связан с индивидуальными особенностями, такими как пожилой возраст, сопутствующая терапия (длительная антиретровирусная терапия и связанные с ней метаболические нарушения). Клиническое обследование должно включать оценку как физических признаков перераспределения жира, так и лабораторных показателей (измерение натощак липидов в сыворотке крови и концентрации глюкозы в крови). Лечение нарушения липидного обмена следует проводить в соответствии со стандартной клинической практикой.

Повышение концентрации липидов

Лечение лопинавиром/ритонавиром приводило к увеличению концентраций общего холестерина и триглицеридов. Перед началом лечения лопинавиром/ритонавиром и регулярно во время терапии следует контролировать концентрации триглицеридов и холестерина. При наличии липидных нарушений показана соответствующая терапия. Особую осторожность следует соблюдать при назначении лопинавира/ритонавира пациентам с высокими исходными концентрациями липидов в крови и нарушениями обмена липидов в анамнезе. Лечение нарушений липидного обмена следует проводить в соответствии со стандартной клинической практикой (см. раздел "Лекарственное взаимодействие. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы")

Синдром восстановления иммунитета

У больных, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, в т.ч. с применением лопинавира/ритонавира, наблюдали развитие синдрома восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (вызванных такими возбудителями, как Mycobacterium avium, цитомегаловирус, Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii) или Mycobacterium tuberculosis), что может потребовать дополнительного обследования и лечения.

На фоне развития синдрома восстановления иммунитета наблюдалось развитие аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре, однако срок возникновения данных явлений может значительно варьировать и составлять несколько месяцев от начала терапии.

Остеонекроз

Известно, что многие факторы играют роль в этиологии остеонекроза (прием ГКС, злоупотребление алкоголем, высокий ИМТ, выраженная имунносупрессия и другие). В частности, сообщается о случаях развития остеонекроза у больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Поэтому таким пациентам необходимо рекомендовать обращение к врачу при появлении боли, скованности в суставах и нарушении двигательной функции.

Применение у пациентов пожилого возраста

Количество больных в возрасте 65 лет и старше было недостаточным для оценки возможных отличий их ответа на лечение лопинавиром/ритонавиром по сравнению с таковым у пациентов более молодого возраста. При применении лопинавира/ритонавира у пожилых пациентов следует соблюдать осторожность, учитывая повышенную частоту снижения функции печени, почек или сердца, сопутствующие заболевания и сопутствующую терапию.

Применение у детей

Безопасность и фармакокинетический профиль лопинавира/ритонавира у детей в возрасте до 6 мес не установлены. У ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 6 месяцев до 18 лет профиль побочных эффектов в клиническом исследовании был сходным с таковым у взрослых.

Применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут у детей противопоказано.

Взаимодействие

Препараты, одновременное применение которых с лопинавиром/ритонавиром противопоказано: астемизол, блонансерин, терфенадин, мидазолам (для приема внутрь), триазолам, цизаприд, пимозид, салметерол, силденафил (только в случае его применения для лечения легочной гипертензии, см. раздел "Лекарственное взаимодействие"), тадалафил (только в случае его применения для лечения легочной гипертензии, см. раздел "Лекарственное взаимодействие"), варденафил, аванафил, вориконазол, алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин, симвастатин), фосампренавир, алфузозин, фузидовая кислота, амиодарон, кветиапин, препараты зверобоя, боцепревир, кетоконазол и итраконазол в высоких дозах (более 200 мг/сут), применение стандартной дозы препарата Калетра с рифампицином, применение препарата Калетра и типранавира с ритонавиром в низкой дозе, применение препарата Калетра 1 раз/сут в комбинации с карбамазепином, фенобарбиталом или фенитоином, применение препарата Калетра 1 раз/сут в комбинации с препаратами эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир, симепревир.

Препараты, одновременное применение которых с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется: одновременное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона, а также других ГКС, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, таких как будесонид, за исключением случаев, когда потенциальная польза от такой терапии перевешивает риск возникновения системных кортикостероидных эффектов, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников. Совместное применение ривароксабана и препарата Калетра может увеличить риск кровотечения. Совместное применение препарата Калетра и колхицина не рекомендуется из-за потенциального увеличения нервно- мышечной токсичности колхицина (включая рабдомиолиз), особенно у больных с почечной или печеночной недостаточностью.

Препараты, при одновременном применении которых с лопинавиром/ритонавиром необходимо соблюдать осторожность: верапамил, атазанавир, фенирамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин, одновременное применение с препаратами для лечения эректильной дисфункции, а именно - с силденафилом, тадалафилом, одновременное применение с фентанилом, розувастатином, бупропионом, одновременное применение с антиаритмическими средствами, такими как бепридил, лидокаин и хинидин, одновременное применение с дигоксином, ламотриджином, вальпроевой кислотой, тразодоном.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При развитии побочных эффектов, которые могут влиять на указанные способности (например, головокружения) рекомендуется воздержаться от вождения автотранспорта и управления механизмами. Исследования способности к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводились.

Беременность и лактация

Беременность

Влияние лопинавира/ритонавира было оценено у 3366 женщин при беременности. Доступные данные показывают, что лопинавир/ритонавир не увеличивает риск общих серьезных врожденных пороков развития по сравнению с исходной частотой возникновения врожденных пороков развития. При необходимости лопинавир/ритонавир можно использовать во время беременности.

Период грудного вскармливания

Исследования на крысах выявили, что лопинавир выделяется с молоком матери. Не известно, выделяется ли данный лекарственный препарат в молоко человека. Женщинам следует прекратить грудное вскармливание.

Применение в детском возрасте

Противопоказано применение препарата в детском возрасте до 3 лет (детям в возрасте от 6 мес до 3 лет назначают препарат в лекарственной форме раствор для приема внутрь).

Применение препарата Калетра 1 раз/сут у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано.

При нарушениях функции почек

Фармакокинетика лопинавира у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, у пациентов с почечной недостаточностью не ожидается увеличение их плазменной концентрации.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 30°С. Срок годности – 3 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Калетра представляет собой инновационный препарат, который выпускает компания из Британии Эбботт Лабораториз.

Медикамент представляет собой противовирусное вещество, которое оказывает серьезное воздействие на ВИЧ-инфекцию. Врачи назначают это средство для лечения выявленной ВИЧ-инфекции.

Под воздействием активных соединений этого лекарства происходит торможение репликации вируса, который провоцирует иммунодефицит у человека. Перед применением препарата важно точно знать дозировку лекарства и его состав.

Форма выпуска и состав

Этот медикамент выпускается в нескольких формах:

Активными соединениями в составе таблеток Калетра выступают следующие вещества:

• лопинавир;
• ритонавир.

Дополнительными компонентами в составе раствора Калетра выступают следующие вещества:

• натрия хлорид;
• макрогола глицерилгидроксистеарат;
• натрия цитрат.

Препарат в форме таблеток в качестве дополнительных компонентов содержит:

• коповидон К28;
• сорбитана лаурат;
• натрия стеарилфумарат.

Показания к применению

Прилагаемая к препарату Калетра инструкция по применению позволяет узнать о показаниях к применению этого лекарства. В отзывах тоже можно узнать про них. Основным показанием выступает лечение ВИЧ-инфекции. Калетра может применяться для торможения развития ВИЧ-инфекции у взрослых, а также у маленьких пациентов от 3 лет.

Применение и дозировка

Таблетки Калетра принимаются внутрь. Их проглатывают целиком, при этом не рекомендуется жевать их или разламывать . Принимать препарат можно, не ориентируясь на время приема пищи . Рекомендуемая дозировка для взрослых больных составляет 400/100 мг два раза в течение суток или 800/200 мг один раз в сутки. В такой дозировке препарат могут принимать только те пациенты, которые ранее не получали антиретровирусную терапию.

Для тех же больных, которые ранее такое лечение проходили, дозировка медикамента составляет 400 мг/100 мг. Лекарство в таком количестве принимается два раза в течение суток. Специалисты не назначают прием такой дозы однократно в течение суток.

Если у пациента произошло снижение чувствительности к лопинавиру, которая была подтверждена лабораторно и клинически, то в этом случае доза лекарства должна быть увеличена до 500/125 мг . Больной должен принимать две штуки 200/50 мг и одну штуку 100/25 мг или в течение суток принимать 5 штук по 100/25 мг в случае сочетания основного средства с невирапином, эфавирензом.

Детям, которые имеют вес 35 килограмм и площадь поверхности тела более 1,4 кв.м , рекомендуется назначать средство в дозировке 400/100 мг. Лекарство принимается два раза в течение суток, а прием дополнительных терапевтических средств – невирапина и эфавиренза должен быть исключен. Для маленьких больных, которые имеют вес менее 35 кг и площадь поверхности тела менее 0,6 кв.м, индивидуально по специальной схеме рассчитывают дозу препарата. Пациентам маленького возраста, которые имеют площадь поверхности тела меньше 0,6 квадратных метров рекомендуется раствор Клаветры.

Препарат в форме раствора принимается внутрь во время еды . Для взрослых больных дозировка составляет 5 мл. В течение суток лечебный состав принимается два раза. Для пациентов, которые ранее не принимали антиретровирусные препараты, дозировка составляет 10 мл один раз в течение суток.

Больные, которые ранее проводили лечение антиретровирусными лекарствами, раствор назначается с дозировкой 5 мл . Лекарство принимается два раза в течение суток. Однократно суточную дозу для таких больных назначать не рекомендуется. Если произошло снижение чувствительности к лопинавиру, то дозировку раствора Калетры необходимо увеличить до 6,5 мл. Препарат принимается 2 раза в сутки при условии сочетания лекарства с невирапином или эфавирензом.

При дозировке раствора Калетры при лечении детей врач должен отталкиваться от специальной схемы, в соответствии с которой дозировка препарата зависит от комбинации лекарственных препаратов, а также чувствительности больного к лопинавиру, его веса и возраста. Для детей с массой тела до 15 кг разовая доза раствора определяется, исходя из следующей формулы: 12/3 мг на 1 кг веса ребенка, а для детей с весом от 15 до 40 кг ориентируются на норму 10/ 2,5 мг на 1 кг веса.

Определённую для больного дозировку лекарственного раствора маленький пациент должен принимать два раза в течение суток.

Для детей, которые имеют вес более 40 килограмм, суточная дозировка не должна быть больше 5 мл раствора. Это количество препарата больной должен принимать 2 раза в течение суток. При одновременном применении основного лекарственного средства с ранитидином и корректировка дозы лекарства не требуется. При проведении комбинированной терапии у взрослых пациентов с использованием таких препаратов, как невирапин и эфавиренз нельзя назначать прием Калетры один раз в сутки. А для дозы 400/100 мг, которая принимается два раза в сутки, корректировка не требуется.

При беременности

Проводившиеся ранние клинические исследования показали, что при беременности во внесении корректировок в назначенную врачом дозу нет необходимости. Беременным противопоказано применение лопинавира и ритонавира в дозировке 1 раз в течение суток. Связано это с тем, что о влиянии на организм женщин в «интересном положении» этих веществ мало клинических и фармакокинетических данных.

Противопоказания

Калетра, как и любой лекарственный препарат, имеет определенные противопоказания. Из инструкции по применению можно узнать о главных ограничениях для применения этого средства. К их числу относятся следующие:

• тяжёлые заболевания печени;
• одновременный прием сразу нескольких средств, которые оказывают влияние на работу сердца, например, статинов, алкалоидов спорыньи;
• лечение новорожденных в первые шесть месяцев жизни;
• период лактации. Если для терапии ВИЧ-инфекции назначен препарат Калетра, на период лечения грудное вскармливание ребёнка прекращают;
• беременность. Но иногда при вынашивании плода прием этого лекарства назначают. Однако происходит это крайне редко.

Побочные действия

О побочных эффектах, которые могут возникнуть у пациента при применении этого препарата, можно узнать из инструкции или отзывов в интернете. У больных во время лечения возникают следующие неприятные симптомы:

Калетра: цена

Стоимость лекарства – самый важный для каждого больного вопрос. Отметим, что препарат Калетра в различных аптеках может иметь разную стоимость. Это средство является довольно дорогим, поэтому нужно быть готовым к серьезным тратам на лечение ВИЧ-инфекции этим препаратом. Минимальный ценник на Калетру составляет 4322 рублей.

Самая высокая цена на этот медикамент — 6338 рублей.

Для того чтобы снизить свои затраты на приобретение этого средства, необходимо ознакомиться с ценами в ближайших аптеках, а после этого сделать выбор в пользу лучшего по цене предложения

Также можно обратиться в интернет, где в электронных аптеках это лекарство предлагается по доступной цене.

Калетра: аналоги

Отсутствие препарата или нехватка денег на его приобретение могут стать преградой для проведения лечения Калетрой. В такой ситуации можно обратиться к аналогам медикамента, которые эффективны для лечения ВИЧ-инфекции. Некоторые из них являются более доступными по сравнению с Калетрой и могут эффективно использоваться для торможения развития ВИЧ-инфекции. Наиболее распространенными аналогами являются следующие лекарственные препараты:

• Норвир;
• Ринвир;
• Ритонавир;
• Ритонавир 100.

Состав таблеток: лопинавир + ритонавир , коповидон, диоксид кремния, натрия стеарилфумарат, опадрай красный, макрогол, краситель железа оксид, тальк, гипролоза, полисорбат.

Состав раствора для приема внутрь: лопинавир + ритонавир , спирт, сироп кукурузный, магнасвит, глицерин, ванильная отдушка, пропиленгликоль, натрия сахаринат, натрия цитрат, натрия хлорид, лимонная кислота, ментоловое масло, калия ацесульфам, вода очищенная.

Форма выпуска

• Таблетки в пленочной оболочке овальной формы в полиэтиленовом флаконе 100 мг + 25 мг по 60 шт. в упаковке.
• Таблетки в пленочной оболочке овальной формы в полиэтиленовом флаконе 200 мг + 50 мг по 120 шт. упаковке.
• Раствор для приема внутрь 80 мг + 20 мг/мл в полиэтиленовом флаконе 60 мл. с дозатором. Групповая упаковка - 5 флаконов (300 мл) в картонной пачке.

Фармакологическое действие

Противовирусное.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Фармакодинамика

Активно действующее вещество препарата лопинавир ингибирует протеазу (вируса иммунодефицита человека ), а ритонавир в печени ингибирует метаболизм лопинавира, что способствует увеличению концентрации лопинавира в крови. Ингибирование ВИЧ протеаз способствует формированию незрелого и неполноценного вируса неспособного к инфицированию.

Фармакокинетика

Максимальная концентрация у ВИЧ инфицированных при приеме препарата в течение 3 — 4 недель в дозе 400/100 мг два раза в день достигается через четыре часа после его приема.

Лопинавир активно связывается с белками крови (98–99%). Под воздействием изофермента CYP3A Лопинавир подвергается интенсивному метаболизму, образуя 13 окислительных метаболитов, основными из которых являются оксо- и гидроксиметаболитные изомерные пары, которые обладают высокой противовирусной активностью.

Ритонавир, являющийся ингибитором CYP3А тормозит метаболизм лопинавира, обеспечивая тем самым повышение в крови его уровня. При многократном приеме концентрации лопинавира в крови стабилизируются в среднем течение двух недель. Период полувыведения лопинавира при приеме с интервалом в 12-часов составляет около шести часов.

Показания к применению

Применяется в комплексном лечении (ВИЧ-инфекции) у взрослых и детей от 3 лет.

Калетра входит в перечень препаратов, исследуемых на эффективность ВОЗ при борьбе с . Также, это одно из лекарственных средств, которые рекомендует Министерство здравоохранения РФ.

Калетра и интерферон бета-1b не являются безвредными в указанной Минздравом дозировке и обладают серьезными побочными действиями, они должны приниматься только при тяжелом течении болезни и под постоянным контролем мед. персонала.

Противопоказания

• гиперчувствительность к препарату;
• детям до 3 лет;
• выраженная печеночная недостаточность , развившаяся в результате или после заболевания и ;
• гемофилия ;
• возраст после 65 лет;
• период беременности и лактации.

Противопоказано применение одновременно с препаратами, у которых клиренс зависит от CYP3A-метаболизма (Астемизол , , блонансерин , , Триазолам , , Пимозид , салметерол , алкалоиды спорыньи ( , , метилэргометрин ), препараты зверобоя продырявленного .

Побочные действия

• гипергликемия , повышение в плазме крови триглицеридов и общего ;
• , лимфоаденопатия , лейкопения ;
• гипотиреоидизм , ;
• дегидратация, молочный ацидоз , ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, снижение массы тела и периферические отеки;
• нарушения сна, , беспокойство, возбуждение, атаксия , , нарушения ориентации, головокружение, эмоциональная лабильность, , , снижение либидо, невропатия , нервозность, периферические невриты , , сонливость, нарушения процессов мышления;
• , шум в ушах, нарушение зрения, изменения вкуса;
• , артериальная гипертензия , ;
• , , синусит ;
• , , запор, анорексия, сухость во рту, дисфагия, , отрыжка, недержание кала, , , , колит геморрагический , , сиаладенит , повышение аппетита, ;
• , сухость кожи, , дерматит, макуло-папулезная сыпь , фурункулез , кожный зуд, изменения структуры ногтей, избыточное потоотделение, доброкачественные новообразования кожи;
• артроз , миалгия , артралгия ;
• нефролитиаз , нарушения мочеиспускания, эякуляции, гинекомастия ;
• загрудинная боль, отек лица, лихорадка, озноб, общее недомогание, гриппоподобный синдром.

Калетра, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Таблетки Калетра принимают внутрь, целиком, не измельчая и не разжевывая, не ориентируясь на прием пищи. Рекомендуемая доза препарата составляет 2 таблетки (400/100 мг) дважды в день, а для пациентов с не более двумя мутациями или при развитии резистентности препарату - 4 таблетки (800/200 мг) один раз в день.

При одновременном назначении , или , прием Калетра по схеме один раз в день противопоказан. При сочетании препарата с и коррекции дозы не требуется.

Передозировка

Достаточных и достоверных данных и клинического опыта острой передозировки ВИЧ-инфицированных пациентов препаратом Калетра нет.

Взаимодействие

Одновременный прием Калетра и лекарственных средств, метаболизирующихся посредством CYP3A ( , Астемизол , Триазолам , Пимозид , Цисаприд , , Метилэргометрин ) может удлинить или усилить их терапевтическое действие, а также может вызвать побочные эффекты.

Калетра нельзя принимать одновременно с препаратами и Флекаинид , чей метаболизм зависит от активности CYP2D6 и повышение концентрации которых в крови может вызвать побочные эффекты, угрожающие жизни.

Калетра уменьшает концентрацию Абакавира и в крови.

Принимать Диданозин необходимо за час до или 2 часа после приема Калетры.

При одновременном приеме с Невирапином концентрация лопинавира снижается.

Концентрации антиаритмических ЛС ( , Бепридила , ) при одновременном назначении с Калетрой могут повышаться.

Зверобой продырявленный и снижает концентрацию лопинавира в крови, что значительно снижает терапевтическое действие Калетра и способствует развитию резистентности последнего.

При одновременном назначении с Калетра могут изменяться концентрации .

, , (противоэпилептические препараты) снижают концентрацию лопинавира.

Необходимо использовать дополнительные альтернативные и методы контрацепции при одновременном приеме Калетра и эстрогеносодержащих контрацептивов .

Условия продажи

По рецепту.

Условия хранения

Мягкие капсулы и раствор необходимо хранить в холодильнике при 2 — 8°С. Если препарат Калетра будет использован в течение 6 недель, хранение в холодильнике не требуется, но температура хранения не должна быть более 25°С.

Срок годности

Аналоги

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Препараты с аналогичным действующим веществом: Калидавир , Лопирита .

Препараты с похожим терапевтическим действием: , , Виктрелис , Виродин , Вирасепт , Индивир-400 , Нелвир , Олизио , Реатаз , Ритам , Телзир и другие.

Инструкция по медицинскому применению препарата

Описание фармакологического действия

Лопинавир обеспечивает антивирусную активность препарата, ингибирует ВИЧ−1 и ВИЧ−2 протеазу. Ингибирование ВИЧ протеаз препятствует разрыву gag (group-specific antigens) - pol (polymerase) связи полипротеина и образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.

Показания к применению

ВИЧ-инфекция у взрослых и детей старше 2 лет (в комбинации с другими препаратами).

Форма выпуска

Раствор для приема внутрь 80 мг + 20 мг/мл; флакон (флакончик) 60 мл с дозатором пачка картонная 5;

Фармакодинамика

Лопинавир ингибирует протеазу вируса ВИЧ, ритонавир ингибирует в печени опосредованный ферментом CYP3A метаболизм лопинавира и повышает его концентрацию в плазме.

Фармакокинетика

При приеме препарата в дозе 400/100 мг 2 раза в сутки в течение 3–4 нед без каких-либо ограничений в пище среднее значение Cmax составляет 9,6±4,4 мкг/мл и достигается через 4 ч после приема. Среднее значение равновесной концентрации в плазме крови перед приемом утренней дозы - 5,5±4 мкг/мл. Площадь под кривой AUC при 12-часовом интервале дозирования - в среднем 82,8±44,5 мкг х ч/мл.

При равновесной концентрации в плазме крови лопинавир связывается с белками приблизительно на 98–99%. Лопинавир подвергается интенсивному окислительному метаболизму с участием цитохромной системы P450 гепатоцитов почти исключительно под воздействием изофермента CYP3A. Ритонавир (мощный ингибитор CYP3А) препятствует метаболизму лопинавира и обеспечивает повышение его уровня в плазме. Из обнаруженных 13 окислительных метаболитов лопинавира в плазме крови человека 4-оксо и 4-гидроксиметаболитные изомерные пары являются основными метаболитами, обладающими противовирусной активностью. Концентрации лопинавира при многократном приеме стабилизируются в течение 10–14 дней.

После однократного приема дозы 400/100 мг 14C-лопинавира/ритонавира, около 10,4±2,3% от принятой дозы 14C-лопинавира обнаруживается в моче и 82,6±2,5% - в фекалиях. Неизмененный лопинавир составляет приблизительно 2,2% от принятой дозы в моче и 19,8% - в фекалиях. После многократного приема, менее чем 3% дозы лопинавира выводится в неизмененном виде с мочой. T1/2 лопинавира при назначении с 12-часовым интервалом составляет 5–6 ч и клиренс при приеме внутрь - от 6 до 7 л/ч.

Использование во время беременности

Данные по использованию препарата в период беременности отсутствуют. ВИЧ инфицированные матери при любых обстоятельствах не должны кормить грудью своих детей для предупреждения передачи ВИЧ.

Использование при нарушением функции почек

С осторожностью назначают больным с тяжелой почечной недостаточностью.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, тяжелая печеночная недостаточность, одновременное назначение с ЛС, клиренс которых в значительной степени зависит от активности CYP3A, в т.ч. астемизолом, терфенадином, мидазоламом, триазоламом, цисапридом, пимозидом, амиодароном, алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), а также одновременно с флекаинидом и пропафеноном, метаболизм которых зависит от активности CYP2D6, т.к. повышение их содержания в плазме может привести к серьезным или угрожающим жизни последствиям; одновременное назначение с препаратами, содержащими зверобой продырявленный или рифампицином (могут уменьшать концентрации Калетра, в т.ч. лопинавира в плазме крови, снижать терапевтический эффект и способствовать развитию резистентности).

Побочные действия

Наиболее частым побочным эффектом является умеренно выраженная диарея (14%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): артериальная гипертензия, тахикардия, тромбофлебит, васкулит, анемия, лейкопения, лимфаденопатия;

Со стороны обмена веществ: синдром Кушинга, гипотиреоидизм, авитаминоз, дегидратация, отеки, нарушение толерантности к глюкозе, молочный ацидоз, ожирение, периферические отеки и уменьшение массы тела.

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль (3%), нарушения сна, возбуждение, амнезия, астения (4%), беспокойство, атаксия, нарушение ориентации, депрессия, головокружение, дискинезия, эмоциональная лабильность, энцефалопатия, бессонница (1–2%), нервозность, нейропатия, парестезии, периферический неврит, сонливость, нарушение процессов мышления, тремор, нарушение зрения, средний отит, изменение вкуса, шум в ушах.

Со стороны респираторной системы: бронхит, одышка, отек легких, синусит.

Со стороны органов ЖКТ: диарея (14%), анорексия, холецистит, запор, сухость во рту, диспепсия, тошнота (6%), рвота (2%), боль в животе (2,5%), дисфагия, энтероколит, отрыжка, эзофагит, недержание кала, метеоризм, гастрит, гастроэнтерит, геморрагический колит, увеличение аппетита, панкреатит (при развитии панкреатита отмечались случаи повышения концентрации общего холестерина и триглицеридов в плазме крови, изредка - увеличение длительности интервала P-R на ЭКГ), сиаладенит, стоматит (в т.ч. язвенный).

Со стороны кожных покровов: акне, облысение, сухость кожи, эксфолиативный дерматит, фурункулез, пятнисто-папулезная сыпь (1–2%), изменения структуры ногтей, кожный зуд, доброкачественные новообразования кожи, изменение цвета кожи, избыточное потоотделение.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, артроз, миалгия.

Со стороны мочеполовой системы: понижение либидо, нарушение эякуляции, гинекомастия, мужской гипогонадизм, нефролитиаз, нарушение мочеиспускания.

Прочие: боль в спине, груди, загрудинная боль, озноб, отек лица, лихорадка, гриппоподобный синдром, недомогание, изменения лабораторных показателей (увеличение уровня глюкозы, повышение активности сывороточной аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, гамма- глутамилтранспептидазы, повышение общего холестерина и повышение триглицеридов в плазме крови).

Способ применения и дозы

Взрослым - по 5 мл 2 раза в сутки во время еды.

Детям старше 2 лет - рекомендуемая доза составляет 230/57,5 мг/м2 2 раза в сутки во время еды, максимальная доза - 400/100 мг/м2 2 раза в сутки. Доза 230/57,5 мг/м2 может быть недостаточна у некоторых детей, которые одновременно принимают невирапин или эфавиренз. В этом случае должно рассматриваться увеличение дозы до 300/75 мг/м2.

Дозирование должно осуществляться с помощью калиброванного шприца.

Режим дозирования у детей в зависимости от площади поверхности тела:

До 0,25 м2 - 0,7 мл (57,5/14,4 мг),

До 0,5 м2 - 1,4 мл (115/28,8 мг),

До 0,75 м2 - 2,2 мл (172,5/43,1 мг),

До 1 м2 - 2,9 мл (230/57,5 мг),

До 1,25 м2 - 3,6 мл (287,5/71,9 мг),

До 1,5 м2 - 4,3 мл (345/86,3 мг),

До 1,75 м2 - 5 мл (402/100,6 мг).

Передозировка

Лечение: мероприятия, направленные на поддержание жизнеобеспечения организма, включая контроль за жизненно важными системами и наблюдение за клиническим состоянием больного. При необходимости - промывание желудка, назначение активированного угля. Диализ малоэффективен (вследствие высокой степени связывания с белками плазмы, маловероятно, что лопинавир и ритонавир будут в значительной степени удаляться при гемодиализе или перитонеальном диализе).

Взаимодействия с другими препаратами

В клинических исследованиях не отмечено изменений в фармакокинетике лопинавира при назначении Калетра в комбинации со ставудином и ламивудином. Диданозин назначают за 1 ч до или через 2 ч после приема Калетра, принимаемого во время еды. Калетра индуцирует глюкуронизацию (возможно уменьшение концентрации в плазме крови) зидовудина и абакавира.

Невирапин уменьшает концентрацию лопинавира (на основании клинического опыта при одновременном назначении с невирапином, особенно у больных с возможной пониженной чувствительностью к лопинавиру, увеличивают дозу препарата Калетра до 533/133 мг - 4 капс. 2 раза в сутки).

В сочетании с эфавирензем у больных, которым ранее назначали ингибиторы протеазы, дозу Калетра увеличивают с 400/100 мг (3 капс.) 2 раза в сутки до 533/133 мг (4 капс.) 2 раза в сутки (следует соблюдать осторожность, т.к. указанное изменение дозы может быть недостаточным у некоторых больных). Калетра увеличивает в плазме крови концентрации ингибиторов ВИЧ-протеазы (индинавир, нелфинавир и саквинавир), дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов (фелодипин, нифедипин, никардипин), антиаритмических препаратов, в т.ч. бепридила, лидокаина, хинидина (следует соблюдать осторожность и, при возможности, контролировать их содержание в крови). Может изменять концентрации варфарина (рекомендуется мониторирование показателей свертывающей системы крови).

Противосудорожные средства (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) активизируют изофермент CYP3A4 и уменьшают концентрации лопинавира. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин и симвастатин) в значительной степени метаболизируются CYP3A4 и при одновременном назначении с Калетра их концентрация в плазме может значительно увеличиться (не рекомендуется комбинированное назначение этих препаратов, т.к. возможны миопатия и рабдомиолиз. Аторвастатин и церивастатин в меньшей степени метаболизируются CYP3A4: при одновременном приеме аторвастатина и Калетра отмечалось увеличение Cmax и AUC в среднем на 4,7 и 5,9 раз соответственно.

При необходимости лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы рекомендуется использовать правастатин или флювастатин или должны использоваться наименьшие возможные дозы аторвастатина и церивастатина. Дексаметазон индуцирует CYP3A4 и уменьшает содержание лопинавира в крови. Ритонавир повышает AUC силденафила на 1000% (совместное применение не рекомендуется и доза силденафила не должна превышать 25 мг за 48 ч).

Повышает концентрации в крови циклоспорина и такролимуса, кетоконазола и итраконазола (высокие дозы кетоконазола и итраконазола - >200 мг/сутки не рекомендуются), AUC кларитромицина (у больных с почечной или печеночной недостаточностью уменьшают дозу кларитромицина). Уменьшает концентрацию метадона (рекомендуется мониторирование концентрации метадона в плазме крови). Следует использовать альтернативные или дополнительные контрацептивы при одновременном приеме эстрогеновых контрацептивов и препарата Калетра.

При одновременном приеме рифабутина и Калетра в течение 10 дней Cmax и AUC рифабутина увеличивались в 3,5 и 5,7 раз соответственно (исходный препарат и активный 25-О-дезацетил метаболит). Рекомендуется уменьшение дозы рифабутина на 75% (т.е. 150 мг через день или 3 раза в неделю).

При необходимости возможно дальнейшее уменьшение дозы рифабутина. Особая осторожность требуется при одновременном назначении Калетра с препаратами, которые вызывают удлинение интервала QT (хлорфенирамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин), т.к. возможно увеличение концентрации этих препаратов в крови, что, в свою очередь может вызывать нарушения ритма.

Меры предосторожности при приеме

С осторожностью назначают больным с умеренной печеночной недостаточностью, тяжелой почечной недостаточностью, с гепатитом B и C (возрастает риск повышения активности трансаминаз в крови).

Так как почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, концентрация в плазме крови у больных с почечной недостаточностью не повышается. У больных, страдающих гемофилией, следует учитывать возможность повышения кровоточивости (отмечены случаи повышенной кровоточивости, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы у больных с гемофилией типа A и B). Лечение приводит к повышению концентрации общего холестерина и триглицеридов (необходимо определять содержание триглицеридов и холестерина до начала терапии и через определенные интервалы времени во время лечения), особая осторожность необходима у больных с высокими исходными значениями показателей и с нарушениями липидного обмена в анамнезе. Лечение нарушений липидного обмена следует проводить в соответствии с методиками, принятыми в клинической практике.

У больных с наличием клинической симптоматики (тошнота, рвота, боль в животе) или изменений лабораторных показателей (увеличение липазы или амилазы сыворотки крови) лечение следует временно приостановить.

Впервые диагностированные случаи заболевания сахарным диабетом, гипергликемии или декомпенсация существующего сахарного диабета отмечены у больных, которым назначали ингибиторы протеазы. Многие больные имели сопутствующие заболевания, ряд из которых требовал проведения терапии препаратами, которые могли привести к развитию сахарного диабета или гипергликемии, в некоторых случаях гипергликемия проявлялась в тяжелой форме, а иногда сопровождалась кетоацидозом.

Комплексная антиретровирусная терапия, в т.ч. в комбинации с ингибиторами протеазы, у некоторых больных сочеталась с перераспределением жировой ткани, метаболическими нарушениями - гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинрезистентность и гипергликемия (клиническое обследование должно включать оценку физикальных признаков перераспределения жира, следует уделять внимание определениям содержания липидов и глюкозы в плазме крови).

Калетра не излечивает ВИЧ-инфекцию или СПИД, не понижает риск передачи ВИЧ-инфекции при сексуальных контактах или через кровь, не отменяет соответствующих мер профилактики. У пациентов, принимающих препарат Калетра, могут развиться инфекционные или другие заболевания, ассоциирующиеся с ВИЧ-инфекцией и СПИД.

Отмена препарата вследствие побочных эффектов отмечалась у 2,5% (леченные впервые) и 8% (пациенты, которым ранее проводилась антиретровирусная терапия) на протяжении 24 нед наблюдения.

Входящий в состав препарата в качестве вспомогательного вещества желтый краситель (E110) может вызывать аллергические реакции, чаще всего у пациентов с аллергическими реакциями на аспирин.

Условия хранения

При температуре 2–8 °C.

Срок годности

Принадлежность к ATX-классификации:

** Справочник лекарств предназначен исключительно для ознакомительных целей. Для получения более полной информации просим Вас обращаться к аннотации производителя. Не занимайтесь самолечением; перед началом применения препарата Калетра Вы должны обратиться к врачу. EUROLAB не несет ответственности за последствия, вызванные использованием размещенной на портале информации. Любая информация на сайте не заменяет консультации врача и не может служить гарантией положительного эффекта лекарственного средства.

Вас интересует препарат Калетра? Вы хотите узнать более детальную информацию или же Вам необходим осмотр врача? Или же Вам необходим осмотр? Вы можете записаться на прием к доктору – клиника Euro lab всегда к Вашим услугам! Лучшие врачи осмотрят Вас, проконсультируют, окажут необходимую помощь и поставят диагноз. Вы также можете вызвать врача на дом . Клиника Euro lab открыта для Вас круглосуточно.

** Внимание! Информация, представленная в данном справочнике лекарств, предназначена для медицинских специалистов и не должна являться основанием для самолечения. Описание препарата Калетра приведено для ознакомления и не предназначено для назначения лечения без участия врача. Пациентам необходима консультация специалиста!

Если Вас интересуют еще какие-нибудь лекарственные средства и медикаменты, их описания и инструкции по применению, информация о составе и форме выпуска, показания к применению и побочные эффекты, способы применения, цены и отзывы о лекарственных препаратах или же у Вас есть какие-либо другие вопросы и предложения – напишите нам , мы обязательно постараемся Вам помочь.