Мидазолам (Midazolam) инструкция по применению. Лекарственный справочник гэотар

Навигация

Лекарственное средство «Мидазолам» относят к бензодиазепинам короткого действия. В медицине существует множество вариантов использования продукта. Он хорошо зарекомендовал себя в анестезиологии, неврологии, психиатрии, его даже официально утвердили в качестве смертельной инъекции. Препарат активно используют в педиатрии благодаря его быстрому действию, высокой интенсивности, низкой степени токсичности. При использовании медикамента «Мидазолам» важно соблюдать инструкцию по применению. Игнорирование ее положений грозит опасными лекарственными взаимодействиями, привыканием, синдромом отмены, стойкими побочными эффектами.

Препарат активно применяют в анестезиологии, неврологии, психиатрии, его даже официально утвердили в качестве смертельной инъекции.

Действующее вещество

Основа медикамента представлена одноименным веществом в форме гидрохлорида моногидрата. Характеристики активного компонента лекарства относят его к классу бензодиазепинов. Среди всех групповых аналогов мидазолам чаще остальных применяется в анестезиологии, медицине экстренных состояний, ветеринарии.

Эффекты лекарственного вещества и сферы его эксплуатации:

• седативный – для премедикации перед применением вводного наркоза и сопровождения самой анестезии;
• успокоительный – на фоне местного обезболивания или без него при осуществлении малоинвазивных терапевтических или диагностических манипуляций;
• поддержание глубокой седации лица, пребывающего в реанимации, палате интенсивной терапии;
• экстренное лечение припадков и контроль над приступами, в том числе, в педиатрии;
• снятие патологической ажитации или тревожности у неизлечимых пациентов в последние часы их жизни;
• устранение признаков тяжелой бессонницы из-за проблем с засыпанием при низкой степени эффективности снотворных препаратов – в качестве краткосрочной терапии.

Лекарство применяют для поддержания состояния пребывающего в реанимации человека.

Самое распространенное торговое наименование продукта – «Дормикум». Описание средства полностью соответствует таковому у оригинального состава. Также аптеки предлагают такие синонимы лекарства, как «Фулсед», «Флормидал».

Фармакологическое действие

Бензодиазепин короткого действия обладает выраженными снотворным, седативным, противосудорожным и амнестическим свойствами. Также он способен расслаблять скелетную мускулатуру и купировать признаки повышенной тревожности.

Быстрое прекращение эффекта лекарства объясняется особенностями его фармакокинетики.

Фармакодинамика

Принцип действия препарата «Мидазолам» основан на способности его активного вещества оказывать влияние на бензодиазепиновые рецепторы. Компонент делает образования более чувствительными к тормозному медиатору ГАМК, снижает активность нейронов практически до полного угасания. Изменения в состоянии тканей центральной нервной системы дополняются накоплением ГАМК в синаптической щели, что позволяет удерживать степень анестезии.

Вещество препарата снижает активность нейронов практически до полного угасания.

Согласно инструкции, применение лекарства «Мидазолам» облегчает засыпание и сокращает этот период, увеличивая продолжительность отдыха, повышая его качество. В среднем, нужный эффект достигается за 20 минут. При этом парадоксальный сон не затрагивается, его структура не меняется, последействия не наблюдаются.

Седативные свойства продукта отмечаются через 15 минут при внутримышечном введении, через 1,5-3 минуты – при внутривенном. В последнем случае, если провести наркотическую премедикацию, эффект проявится менее, чем через 1,5 минуты.

Стойкость достигнутого результата и сроки его сохранения зависят от дозировки медикамента. При стандартных подходах выход из анестезии наблюдается в течение двух часов. Парентеральное применение средства сопровождается краткосрочной антероградной амнезией.

Фармакокинетика

При приеме медикамента внутрь и его внутримышечном введении активное вещество быстро и в значительном объеме всасывается, попадая в кровь. В первом случае максимальная концентрация состава в плазме отмечается через час, во втором – через 30 минут. При внутривенном введении раствора процессы протекают еще быстрее. Лекарство проникает в грудное молоко, в незначительной степени обнаруживается в ликворе, преодолевает гематоэнцефалический и плацентарный барьеры.

При внутривенном введении препарата действие препарата в организме ускоряется.

Почти половина объема препарата разрушается в печени с образованием двух активных метаболитов. В основном продукт выводится почками, незначительную часть этого объема составляет активное вещество в неизмененном виде. Период полувыведения средства у здоровых взрослых людей составляет 1,5-2,5 часа. У лиц старше 60 лет, при наличии ожирения или цирроза печени показатель увеличивается до 6-12 часов. Детский организм выводит лекарство быстрее – около часа.

Способ применения и дозы

Лекарственная форма продукта в виде таблеток известна под названием «Дормикум» и применяется в качестве транквилизатора, снотворного, средства для премедикации. Для налаживания сна состав принимают по 7,5-15 мг перед сном в течение нескольких дней.

Максимальная продолжительность терапии – 2 недели.

«Мидазолам» в его оригинальном варианте представлен раствором для инъекций, который вводят внутримышечно или внутривенно. Также возможны интраназальный и интрабуккальный варианты применения медикамента, к которым чаще всего прибегают в педиатрии. Дозировки и тип введения состава при парентеральной терапии подбираются индивидуально. Принципы лечения зависят от возраста и диагноза пациента, целей манипуляции, параллельного применения других препаратов.

Лекарство виде таблеток известно под названием Дормикум и применяется в качестве транквилизатора, снотворного, средства для премедикации.

Для детей

С целью обеспечения седации с сохранением сознания перед терапевтическим или диагностическим сеансов пациентам до 12 лет состав вводят внутривенно, а старше 12 лет – внутримышечно. При первом подходе раствор вводят не быстрее, чем в течение 2-3 минут. После этого делается перерыв в 3-5 минут для оценки эффекта, и принимается решение о начале сеанса или повторе инъекции. В возрасте от полугода до 5 лет дозу рассчитывают по формуле 0,05-0,1 мг на 1 кг веса. Иногда базовый показатель увеличивают, но общий объем не должен превышать 6 мг активного компонента. В возрасте от 6 до 12 лет действует формула 0,025-0,05 мг на 1 кг веса, при максимуме в 10 мг действующего компонента. Детям 12-16 лет объем считают по формуле 0,05-0,15 мг на 1 кг веса, при максимуме 10 мг.

Премедикация перед вводным наркозом новорожденным до 6 месяцев не делается. Детям старше полугода средство вводят внутримышечно. Дозировка рассчитывается по формуле 0,08-0,2 мг на 1 кг веса.

Продолжительная седация пациента в палате интенсивной терапии требует поэтапного введения состава путем внутривенного введения ударной дозы с последующей внутривенной инфузией.

Для взрослых

Независимо от возраста, внутривенное введение раствора выполняется очень медленно. Средние дозировки для пожилых людей должны составлять примерно половину от стандартных. В каждом отдельном случае объемы лекарства и схема терапии подбираются индивидуально. В инструкции к препарату «Мидазолам» приведены базовые формулы расчета терапевтических доз продукта для взрослых пациентов, но это только ориентировочные показатели. Окончательное решение по каждому моменту должен принимать врач.

Окончательное решение по каждому моменту, касающемуся дозировки, должен принимать врач.

Противопоказания к применению

Даже в случае со здоровыми людьми применение бензодиазепинов должно проводиться с повышенной осторожностью. От использования средства «Мидазолам» придется отказаться при аллергии на сам препарат и групповые аналоги, алкогольной или наркотической зависимости, лактации. Беременным женщинам средство запрещено в первом триместре, в остальных случаях решение о возможности терапии принимает врач.

Противопоказаниями к использованию состава являются миастения, депрессивные расстройства, психозы, а для таблеток – детский возраст.

Применение медикамента связно с повышенными рисками при органических патологиях головного мозга, дыхательной, сердечной или почечной недостаточности.

Тип побочных эффектов зависит от способа применения средства:

• негативные реакции обычно проявляются при использовании таблеток «Мидазолам». На фоне стандартного курса пациент может отмечать общую слабость, вялость, сонливость, головные боли, сглаживание эмоционального фона. Реже проявляются атаксия, признаки депрессии, двоение в глазах, диспепсические расстройства, снижение артериального давления. При использовании максимально допустимых дозировок существует вероятность амнезии, возбуждения или парадоксальных реакций. Продолжительное применение любых форм лекарства грозит развитием медикаментозной зависимости, синдрома отмены;
• парентеральное введение состава может привести к ларингоспазму, судорогам, одышке, чрезмерной седации. Существует риск резкого угнетения дыхания вплоть до его остановки. Нарушение правил выполнения инъекций способно вызвать падение артериального давления, тахикардию, анафилаксию.

Одним из побочных действий препарата может быть сонливость.

Одним из самых опасных побочных эффектов является передозировка. Она может развиться даже при незначительном превышении разовой или суточной дозы медикамента в любой его форме. В группу повышенного риска входят пациенты пожилого возраста, лица с тяжелыми соматическими заболеваниями. Экстренное состояние проявляется в виде значительно усиленных побочек. Лечение заключается в поддержании деятельности сердца и легких, симптоматической терапии. В сложных случаях применяют антидот – «Флумазенил».

Лекарственное взаимодействие

«Мидазолам» отличается повышенной химической активностью. Одновременное применение состава с любыми медикаментами должно быть согласовано с врачом.

Типы взаимодействия лекарства «Мидазолам» с различными группами препаратов:

• противогрибковые средства на основе производных азола – повышают концентрацию снотворного, поэтому лечение требует медицинского контроля;
• антибиотики группы макролидов, ингибиторы протеазы ВИЧ – повышают концентрацию состава, увеличивают период полувыведения;
• продукты зверобоя продырявленного и «Рифампицин» снижают концентрацию «Мидазолама»;
• этиловый спирт – усиливается угнетающее влияние на ЦНС, что грозит побочными эффектами, передозировкой, различными осложнениями.

Продукты зверобоя продырявленного снижают концентрацию препарата.

С повышенной осторожностью снотворное используют параллельно с наркотическими анальгетиками, бензодиазепинами, барбитуратами, нейролептиками, антидепрессантами. Такие комбинации создают чрезмерную нагрузку на центральную нервную систему, поэтому терапевтический эффект на таком фоне сложно контролировать. Последствия этих шагов сложно предугадать даже при коррекции дозировок. Высоки риски резкого изменения показателей артериального давления при сочетании снотворного с гипотензивными средствами.

Применение при беременности и кормлении грудью

Активное вещество препарата в значительном объеме попадает в грудное молоко, поэтому на время приема средства лактацию рекомендуется прервать.

Уже через сутки после выведения состава из организма матери можно возвращаться к грудному вскармливанию.

«Мидазолам», как и другие бензодиазепины разрешено применять при беременности только в случае крайней необходимости. Использование средства на ранних сроках чревато формированием у ребенка врожденных пороков. На последних месяцах беременности состав грозит угнетающим воздействием на функции систем новорожденного. Это может проявиться в виде мышечной слабости, нарушения сосания, брадикардии, гипотермии, лекарственной зависимости у младенца.

При употреблении препарата на месяцах беременности он грозит угнетающим воздействием на функции систем новорожденного.

Форма выпуска, состав и упаковка

Лекарственное средство «Мидазолам» выпускается только в виде раствора в ампулах для парентерального использования. Это бесцветная прозрачная жидкость, которая содержит по 5 мг мидазолама гидрохлорида моногидрата в каждом миллилитре состава.

Условия хранения препарата

Лекарство надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25℃. Попадание на него солнечных лучей или заморозка недопустимы.

Лекарство нужно хранить при температуре не выше 25℃.

Срок годности препарата

При соблюдении условий лекарство может храниться до 3 лет.

Действующее вещество (МНН) Мидазолам (Midazolam)
Применение Мидазолам (Midazolam): Бессонница (нарушение засыпания и/или раннее пробуждение) - внутрь, премедикация перед диагностическими и хирургическими процедурами (внутрь, в/м), длительная седация при интенсивной терапии (в/м), вводный наркоз при ингаляционной анестезии или как снотворное в комбинированном наркозе (в/в), атаралгезия у детей (в/м в сочетании с кетамином).

Противопоказания Мидазолам (Midazolam): Гиперчувствительность, расстройства сна при психозах и тяжелых депрессиях, миастения, беременность (I триместр), роды, кормление грудью, детский возраст (для приема внутрь).

Ограничения к применению: Органические поражения мозга, сердечная и/или дыхательная и/или печеночная недостаточность, апноэ во время сна, беременность (II и III триместр), детский возраст (для вводного наркоза).

Применение Мидазолам (Midazolam) при беременности и кормлении грудью: Противопоказано в I триместре беременности и во время родов. Во II и III триместре возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия: Внутрь, парентерально .
Со стороны нервной системы и органов чувств: сонливость, вялость, мышечная слабость, притупление эмоций, снижение быстроты реакции, головная боль, головокружение, атаксия, диплопия, антероградная амнезия (дозозависимая), парадоксальные реакции (ажитация, психомоторное возбуждение, агрессивность и др.).
Прочие: диспептические явления, кожные реакции, местные реакции (эритема и боль в месте инъекции, тромбофлебит, тромбоз).
Возможно развитие толерантности, лекарственной зависимости, синдрома отмены, феномена «отдачи» (см. «Меры предосторожности»).
При парентеральном введении: уменьшение дыхательного объема и/или частоты дыхания (у 23,3% больных после в/в и у 10,8% после в/м введения), временная остановка дыхания (у 15,4% больных после в/в введения) и/или сердца, иногда приводящие к смертельному исходу - эффекты являются дозозависимыми и наблюдаются в основном у больных пожилого возраста с хроническими заболеваниями при одновременном применении с наркотическими анальгетиками, а также при быстром в/в введении; ларингоспазм, одышка; чрезмерно выраженная седация, судороги (у недоношенных и новорожденных детей), абстинентный синдром (при внезапной отмене длительного в/в применения); вазодилатация, понижение АД, тахикардия; тошнота, рвота, икота, запор; аллергические, в т.ч. кожные (сыпь, крапивница, зуд) и анафилактоидные реакции.

Взаимодействие: Потенцирует эффекты транквилизаторов, антидепрессантов, др. снотворных средств, анальгетиков, анестетиков, нейролептиков, наркозных ЛС, алкоголя (взаимно). Раствор мидазолама несовместим в одном шприце со щелочными растворами. В/в введение мидазолама снижает минимальные альвеолярные концентрации галотана, необходимые для общей анестезии. В/м введение мидазолама во время премедикации может обусловить необходимость снижения дозы тиопентала натрия на 15%.
Итраконазол, флуконазол, эритромицин, саквинавир увеличивают Т1/2 мидазолама, введенного парентерально (при назначении больших доз мидазолама или проведении длительной индукции необходимо уменьшение его дозы). Системное действие мидазолама усиливают ингибиторы изофермента CYP3A4: кетоконазол, итраконазол и флуконазол (совместное назначение не рекомендуется), эритромицин, саквинавир, дилтиазем и верапамил (одновременное назначение требует снижения дозы мидазолама на 50% и более), рокситромицин, азитромицин, циметидин и ранитидин (клинически значимое взаимодействие маловероятно). Индукторы изофермента CYP3A4 (карбамазепин, фенитоин, рифампицин) уменьшают системное действие мидазолама (при приеме внутрь) и обусловливают необходимость повышения его доз.

Передозировка: Симптомы: мышечная слабость, вялость, спутанность сознания, парадоксальные реакции, амнезия, глубокий сон; при очень высоких дозах - угнетение дыхания и сердечной деятельности, апноэ, арефлексия, кома.
Лечение: индукция рвоты и назначение активированного угля (если пациент в сознании), промывание желудка через зонд (если пациент без сознания), ИВЛ, поддержание функций сердечно-сосудистой системы. Введение специфического антидота - антагониста бензодиазепиновых рецепторов флумазенила (в условиях стационара).

Способ применения и дозы: Дозу следует подбирать индивидуально, режим отмены при лечении нарушений сна индивидуальный.
При расстройствах сна: взрослым, внутрь (не разжевывая, запивая жидкостью), непосредственно перед сном, средняя доза 7,5–15 мг однократно. Курс лечения должен быть кратковременным (несколько дней, максимально - 2 нед). Пожилым и ослабленным больным, а также пациентам с нарушением функции печени лечение необходимо начинать с наименьших доз.
В анестезиологии и интенсивной терапии: взрослым и детям - в/м, в/в (медленно), ректально (для премедикации у детей), внутрь (для премедикации у взрослых, если не показано в/м). Режим дозирования (скорость введения, величина дозы) подбирают строго индивидуально в зависимости от показаний, физического состояния и возраста пациента, а также получаемой медикаментозной терапии. У пациентов группы повышенного риска, в т.ч. старше 60 лет, ослабленных или больных с хроническими заболеваниями используют меньшие дозы.

Меры предосторожности: В/в введение следует проводить только в медицинских учреждениях при наличии реанимационного оборудования, а также обученного для его применения персонала (ввиду возможности угнетения сократительной функции миокарда и остановки дыхания).
После парентерального введения пациенты должны находиться под наблюдением не менее 3 ч. Следует иметь в виду, что слишком быстрое в/в введение (особенно у детей с нестабильным состоянием сердечно-сосудистой системы и у новорожденных) может вызвать апноэ, гипотензию, брадикардию, остановку сердца или дыхания.
Развитие парадоксальных реакций наиболее часто отмечается у детей и больных пожилого и старческого возраста.
Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, а также при выполнении работы, требующей повышенной концентрации внимания и точной координации движений, в течение суток после применения мидазолама.
Не следует принимать алкогольные напитки, а также употреблять другие средства, вызывающие угнетение ЦНС, в течение 24 ч после приема мидазолама.
При многократном применении в течение нескольких недель возможно возникновение привыкания (снотворный эффект может несколько ослабевать), а также лекарственной зависимости, в т.ч. при приеме терапевтических доз. При резком прекращении лечения возможно возникновение синдрома отмены (головная и мышечная боль, тревога, напряжение, в тяжелых случаях - деперсонализация, галлюцинации и др.), а также развитие феномена «отдачи» - временное усиление исходных симптомов (инсомния).

Другие препараты с действующим веществом Мидазолам (Midazolam)

"Мидазолам (Midazolam)" применяется в лечении и/или профилактике следующих заболеваний (нозологическая классификация - МКБ-10):

Брутто-формула: C18-H13-Cl-F-N3

Код CAS: 59467-70-8

Описание

Характеристика: Снотворное средство из группы производных бензодиазепина.

Мидазолам — белое или слегка желтоватое кристаллическое вещество, нерастворимое в воде. Мидазолама гидрохлорид растворим в воде.

Фармакологическое действие

Фармакология: Фармакологическое действие - снотворное, седативное. Взаимодействует со специфическими бензодиазепиновыми рецепторами, расположенными в постсинаптическом ГАМК_А-рецепторном комплексе, повышает чувствительность ГАМК-рецепторов к медиатору (ГАМК). При этом повышается частота открытия ионных каналов для входящих токов ионов хлора, возникает гиперполяризация мембраны и угнетается нейрональная активность. Препятствует обратному захвату ГАМК, способствуя ее накоплению в синаптической щели. Имеются сведения о том, что избыточное накопление ГАМК в нейрональных синапсах обусловливает индукцию общей анестезии.

При приеме внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ, обладает эффектом «первого прохождения» через печень (метаболизируется 30-60% мидазолама). C_max в крови достигается в течение 1 ч (прием пищи увеличивает время достижения C_max). При в/м введении всасывание быстрое и полное, C_max достигается в течение 30-45 мин, биодоступность более 90%. В крови на 95-98% связывается с белками, преимущественно с альбумином. Быстро распределяется в организме. Объем распределения 1-3,1 л/кг. Проходит через гистогематические барьеры, в т.ч. ГЭБ, плацентарный, в небольших количествах проникает в грудное молоко. В спинно-мозговую жидкость проникает медленно и в небольших количествах. Подвергается биотрансформации в печени путем гидроксилирования с участием изофермента системы цитохрома Р450 3А4. Основные метаболиты — 1-гидроксимидазолам, называемый также альфа-гидрокси-мидазолам (около 60%), и 4-гидрокси-мидазолам (5% и менее) обладают фармакологической активностью, но более низкой, чем исходное соединение. Экскретируется почками в виде глюкуроновых конъюгатов (менее 1% в неизмененном виде). Т_1/2 — 1,5-3 ч. Т_1/2 может увеличиваться у пациентов старше 60 лет, у больных с застойной сердечной или печеночной недостаточностью, у больных с ожирением (вследствие усиленного распределения мидазолама в жировой ткани), у новорожденных.

Мидазолам характеризуется быстрым началом и короткой продолжительностью снотворного эффекта. Укорачивает фазу засыпания и увеличивает общую длительность и качество сна, не изменяя фазу парадоксального сна. Быстро вызывает наступление сна (через 20 мин), практически не обладает эффектом последействия.

Обладает седативным, центральным миорелаксирующим, анксиолитическим, противосудорожным и амнестическим эффектами.

Седативный эффект у взрослых при в/м введении развивается через 15 мин, при в/в введении через 1,5-5 мин. Время достижения максимального седативного эффекта при в/м введении 30-60 мин. При в/в введении для вводного наркоза действие проявляется через 1,5-3 мин, а на фоне премедикации наркотическими средствами через 0,75-1,5 мин. Время выхода из наркоза — 2 ч (до 6 ч).

Амнестический эффект отмечается преимущественно при парентеральном введении. Амнезия (в т.ч. при проведении эндоскопических процедур) отмечалась при в/м введении у 40% взрослых пациентов через 60 мин, у 73% — через 30 мин. При в/в введении аналогичный эффект наблюдался примерно у 80% больных. В отдельных случаях наблюдались эпизоды амнезии и после приема мидазолама внутрь.

При парентеральном введении начало действия зависит от дозы, пути введения, а также совместного применения наркотических анальгетиков и средств для наркоза.

Изучение канцерогенности проводилось в двухгодичных исследованиях на мышах, которые получали мидазолам с пищей в дозах 1, 9 и 80 мг/кг/сут. При длительном приеме в дозе 80 мг/кг/сут у самок мышей отмечалось значительное увеличение частоты возникновения опухолей печени. У самцов при наивысших дозах наблюдалось небольшое, но статистически значимое повышение частоты возникновения доброкачественных опухолей щитовидной железы, тогда как при дозе 9 мг/кг/сут (в 25 раз превышающей дозу для человека 0,35 мг/кг/сут) увеличение частоты возникновения опухолей не выявлено. Значимость данного эффекта неясна, учитывая кратковременность влияния мидазолама на организм человека.

Мутагенной активности (с использованием ряда тестов) не выявлено.

При исследовании репродукции у крыс при введении мидазолама в дозах, до 10 раз превышающих дозу для в/в введения у человека — 0,35 мг/кг, влияния на фертильность у самцов и самок крыс не выявлено. Введение мидазолама в тех же дозах у крыс не приводило к неблагоприятным эффектам во время беременности и в период грудного вскармливания.

При исследовании тератогенности у кроликов и крыс при дозах, в 5-10 раз превышающих дозу для человека — 0,35 мг/кг, тератогенного действия не обнаружено.

Показано формирование физической зависимости (от слабой до средней степени выраженности) у обезьян после приема мидазолама в течение 5-10 недель.

Показания к применению

Применение: Инсомния (нарушение засыпания и/или раннее пробуждение) — внутрь, премедикация перед диагностическими и хирургическими процедурами (внутрь, в/м), длительная седация при интенсивной терапии (в/м), вводный наркоз при ингаляционной анестезии или как снотворное в комбинированном наркозе (в/в), атаралгезия у детей (в/м в сочетании с кетамином).

Противопоказания

Противопоказания: Гиперчувствительность, расстройства сна при психозах и тяжелых депрессиях, миастения, беременность (I триместр), роды, кормление грудью, детский возраст (для приема внутрь).

Ограничения к применению: Органические поражения мозга, сердечная и/или дыхательная и/или печеночная недостаточность, апноэ во время сна, беременность (II и III триместр), детский возраст (для вводного наркоза).

Применение при беременности и кормлении грудью: Противопоказано в I триместре беременности и во время родов. Во II и III триместре возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия

Побочные действия: Внутрь, парентерально.

Со стороны нервной системы и органов чувств: сонливость, вялость, мышечная слабость, притупление эмоций, снижение быстроты реакции, головная боль, головокружение, атаксия, диплопия, антероградная амнезия (дозозависимая), парадоксальные реакции (ажитация, психомоторное возбуждение, агрессивность и др.).

Прочие: диспептические явления, кожные реакции, местные реакции (эритема и боль в месте инъекции, тромбофлебит, тромбоз).

Возможно развитие толерантности, лекарственной зависимости, синдрома отмены, феномена «отдачи» (см. «Меры предосторожности»).

При парентеральном введении: уменьшение дыхательного объема и/или частоты дыхания (у 23,3% больных после в/в и у 10,8% после в/м введения), временная остановка дыхания (у 15,4% больных после в/в введения) и/или сердца, иногда приводящие к смертельному исходу — эффекты являются дозозависимыми и наблюдаются в основном у больных пожилого возраста с хроническими заболеваниями при одновременном применении с наркотическими анальгетиками, а также при быстром в/в введении; ларингоспазм, одышка; чрезмерно выраженная седация, судороги (у недоношенных и новорожденных детей), абстинентный синдром (при внезапной отмене длительного в/в применения); вазодилатация, понижение АД, тахикардия; тошнота, рвота, икота, запор; аллергические, в т.ч. кожные (сыпь, крапивница, зуд) и анафилактоидные реакции.

Взаимодействие: Потенцирует эффекты транквилизаторов, антидепрессантов, др. снотворных средств, анальгетиков, анестетиков, нейролептиков, наркозных ЛС, алкоголя (взаимно). Раствор мидазолама несовместим в одном шприце со щелочными растворами. В/в введение мидазолама снижает минимальные альвеолярные концентрации галотана, необходимые для общей анестезии. В/м введение мидазолама во время премедикации может обусловить необходимость снижения дозы тиопентала натрия на 15%.

Итраконазол, флуконазол, эритромицин, саквинавир увеличивают Т_1/2 мидазолама, введенного парентерально (при назначении больших доз мидазолама или проведении длительной индукции необходимо уменьшение его дозы). Системное действие мидазолама усиливают ингибиторы изофермента CYP3A4: кетоконазол, итраконазол и флуконазол (совместное назначение не рекомендуется), эритромицин, саквинавир, дилтиазем и верапамил (одновременное назначение требует снижения дозы мидазолама на 50% и более), рокситромицин, азитромицин, циметидин и ранитидин (клинически значимое взаимодействие маловероятно). Индукторы изофермента CYP3A4 (карбамазепин, фенитоин, рифампицин) уменьшают системное действие мидазолама (при приеме внутрь) и обусловливают необходимость повышения его доз.

Передозировка: Симптомы: мышечная слабость, вялость, спутанность сознания, парадоксальные реакции, амнезия, глубокий сон; при очень высоких дозах — угнетение дыхания и сердечной деятельности, апноэ, арефлексия, кома.

Лечение: индукция рвоты и назначение активированного угля (если пациент в сознании), промывание желудка через зонд (если пациент без сознания), ИВЛ, поддержание функций сердечно-сосудистой системы. Введение специфического антидота — антагониста бензодиазепиновых рецепторов флумазенила (в условиях стационара).

Дозировка и способ применения

Способ применения и дозы: Внутрь, в/м, в/в, ректально. Дозу следует подбирать индивидуально, режим отмены при лечении нарушений сна индивидуальный.

При расстройствах сна: взрослым, внутрь (не разжевывая, запивая жидкостью), непосредственно перед сном, средняя доза 7,5-15 мг однократно. Курс лечения должен быть кратковременным (несколько дней, максимально — 2 нед). Пожилым и ослабленным больным, а также пациентам с нарушением функции печени лечение необходимо начинать с наименьших доз.

В анестезиологии и интенсивной терапии: взрослым и детям — в/м, в/в (медленно), ректально (для премедикации у детей), внутрь (для премедикации у взрослых, если не показано в/м). Режим дозирования (скорость введения, величина дозы) подбирают строго индивидуально в зависимости от показаний, физического состояния и возраста пациента, а также получаемой медикаментозной терапии. У пациентов группы повышенного риска, в т.ч. старше 60 лет, ослабленных или больных с хроническими заболеваниями используют меньшие дозы.

Меры предосторожности: В/в введение следует проводить только в медицинских учреждениях при наличии реанимационного оборудования, а также обученного для его применения персонала (ввиду возможности угнетения сократительной функции миокарда и остановки дыхания).

После парентерального введения пациенты должны находиться под наблюдением не менее 3 ч. Следует иметь в виду, что слишком быстрое в/в введение (особенно у детей с нестабильным состоянием сердечно-сосудистой системы и у новорожденных) может вызвать апноэ, гипотензию, брадикардию, остановку сердца или дыхания.

Развитие парадоксальных реакций наиболее часто отмечается у детей и больных пожилого и старческого возраста.

Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, а также при выполнении работы, требующей повышенной концентрации внимания и точной координации движений, в течение суток после применения мидазолама.

Не следует принимать алкогольные напитки, а также употреблять другие средства, вызывающие угнетение ЦНС, в течение 24 ч после приема мидазолама.

При многократном применении в течение нескольких недель возможно возникновение привыкания (снотворный эффект может несколько ослабевать), а также лекарственной зависимости, в т.ч. при приеме терапевтических доз. При резком прекращении лечения возможно возникновение синдрома отмены (головная и мышечная боль, тревога, напряжение, в тяжелых случаях — деперсонализация, галлюцинации и др.), а также развитие феномена «отдачи» — временное усиление исходных симптомов (инсомния).

Фармакологическое действие - снотворное, седативное.
 Взаимодействует со специфическими бензодиазепиновыми рецепторами, расположенными в постсинаптическом ГАМКА-рецепторном комплексе, повышает чувствительность ГАМК-рецепторов к медиатору (ГАМК). При этом повышается частота открытия ионных каналов для входящих токов ионов хлора, возникает гиперполяризация мембраны и угнетается нейрональная активность. Препятствует обратному захвату ГАМК, способствуя ее накоплению в синаптической щели. Имеются сведения о том, что избыточное накопление ГАМК в нейрональных синапсах обусловливает индукцию общей анестезии.
 При приеме внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ, обладает эффектом «первого прохождения» через печень (метаболизируется 30–60% мидазолама). Cmax.
 В крови достигается в течение 1 ч (прием пищи увеличивает время достижения Cmax.
 ). При в/м введении всасывание быстрое и полное, Cmax достигается в течение 30.
 –45 мин, биодоступность более 90%. В крови на 95–98% связывается с белками, преимущественно с альбумином. Быстро распределяется в организме. Объем распределения 1–3,1 л/кг. Проходит через гистогематические барьеры, в тч ГЭБ, плацентарный, в небольших количествах проникает в грудное молоко. В спинно-мозговую жидкость проникает медленно и в небольших количествах. Подвергается биотрансформации в печени путем гидроксилирования с участием изофермента системы цитохрома Р450 3А4. Основные метаболиты - 1-гидроксимидазолам, называемый также альфа-.
 Гидроксимидазолам (около 60%), и 4-гидрокси-мидазолам (5% и менее) обладают фармакологической активностью, но более низкой, чем исходное соединение. Экскретируется почками в виде глюкуроновых конъюгатов (менее 1% в неизмененном виде). Т1/2 - 1,5–3 Т1/2.
 Может увеличиваться у пациентов старше 60 лет, у больных с застойной сердечной или печеночной недостаточностью, у больных с ожирением (вследствие усиленного распределения мидазолама в жировой ткани), у новорожденных.
 Мидазолам характеризуется быстрым началом и короткой продолжительностью снотворного эффекта. Укорачивает фазу засыпания и увеличивает общую длительность и качество сна, не изменяя фазу парадоксального сна. Быстро вызывает наступление сна (через 20 мин), практически не обладает эффектом последействия.
 Обладает седативным, центральным миорелаксирующим, анксиолитическим, противосудорожным и амнестическим эффектами.
 Седативный эффект у взрослых при в/м введении развивается через 15 мин, при в/в введении через 1,5–5 мин. Время достижения максимального седативного эффекта при в/м введении 30–60 мин. При в/в введении для вводного наркоза действие проявляется через 1,5–3 мин, а на фоне премедикации наркотическими средствами через 0,75–1,5 мин. Время выхода из наркоза - 2 ч (до 6 ч).
 Амнестический эффект отмечается преимущественно при парентеральном введении. Амнезия (в тч при проведении эндоскопических процедур) отмечалась при в/м введении у 40% взрослых пациентов через 60 мин, у 73% - через 30 мин. При в/в введении аналогичный эффект наблюдался примерно у 80% больных. В отдельных случаях наблюдались эпизоды амнезии и после приема мидазолама внутрь.
 При парентеральном введении начало действия зависит от дозы, пути введения, а также совместного применения наркотических анальгетиков и средств для наркоза.
 Изучение канцерогенности проводилось в двухгодичных исследованиях на мышах, которые получали мидазолам с пищей в дозах 1, 9 и 80 мг/кг/сут. При длительном приеме в дозе 80.
 Мг/кг/сут у самок мышей отмечалось значительное увеличение частоты возникновения опухолей печени. У самцов при наивысших дозах наблюдалось небольшое, но статистически значимое повышение частоты возникновения доброкачественных опухолей щитовидной железы, тогда как при дозе 9.
 Мг/кг/сут (в 25 раз превышающей дозу для человека 0,35 мг/кг/сут) увеличение частоты возникновения опухолей не выявлено. Значимость данного эффекта неясна, учитывая кратковременность влияния мидазолама на организм человека.
 Мутагенной активности (с использованием ряда тестов) не выявлено.
 При исследовании репродукции у крыс при введении мидазолама в дозах, до 10 раз превышающих дозу для в/в введения у человека - 0,35 мг/кг, влияния на фертильность у самцов и самок крыс не выявлено. Введение мидазолама в тех же дозах у крыс не приводило к неблагоприятным эффектам во время беременности и в период грудного вскармливания.
 При исследовании тератогенности у кроликов и крыс при дозах, в 5–10 раз превышающих дозу для человека - 0,35 мг/кг, тератогенного действия не обнаружено.
 Показано формирование физической зависимости (от слабой до средней степени выраженности) у обезьян после приема мидазолама в течение 5–10 недель.