Нарушение пуринового обмена симптомы у взрослых. Нарушение пуринового обмена

Ацетонемический синдром у детей (АС), или синдром циклической ацетонемической рвоты (недиабетический кетоз, недиабетический кетоацидоз, ацетонемическая рвота), — совокупность симптомов, которые обусловлены повышением содержания в крови кетоновых тел: ацетона, ацетоуксусной кислоты и β-оксимасляной кислоты — продуктов распада жирных кислот и кетогенных аминов.

Различают первичный (идиопатический) и вторичный (на фоне соматических, инфекционных, эндокринных заболеваний, опухолей и поражений ЦНС) ацетонемический синдром. Наибольший интерес представляет первичный АС, о котором далее пойдет речь.

Распространенность

АС — болезнь преимущественно детского возраста, проявляющаяся стереотипными повторными эпизодами рвоты, которые чередуются с периодами полного благополучия. Чаще возникает у детей первых лет жизни. Распространенность АС малоизучена. АС страдают 2,3 % австрийцев, 1,9 % жителей Шотландии. В Индии АС является причиной 0,51 % всех госпитализаций в детское отделение. По данным отечественной литературы, первичный АС встречается у 4-6 % детей в возрасте от 1 до 13 лет. Чаще АС регистрируется у девочек. Средним возрастом начала АС считается 5 лет. 50 % пациентов с этой патологией требуется госпитализация и внутривенное введение жидкости. Среднегодовые расходы на обследование и лечение одного больного с этой патологией в США составляют 17 тыс. долларов.

Этиология и патогенез

Главным фактором, на фоне которого возникает АС, является аномалия конституции — нервно-артритический диатез (НАД). Однако любые стрессогенные, токсические, алиментарные, эндокринные влияния на энергетический обмен, даже у детей без НАД, могут вызывать развитие ацетонемической рвоты.

В норме катаболические пути углеводного, белкового и жирового обменов пересекаются в цикле Кребса — универсальном пути энергообеспечения организма.

Пусковым фактором развития кетоза является стресс с относительным преимуществом контринсулярных гормонов и алиментарные нарушения в виде голодания или чрезмерного потребления жирной и белковой пищи (кетогенных аминокислот) при недостатке углеводов. Абсолютный или относительный недостаток углеводов служит причиной стимуляции липолиза для обеспечения потребностей организма.

Кетоз вызывает ряд неблагоприятных последствий для организма ребенка. Во-первых, при значительном повышении уровня кетоновых тел, являющихся донаторами анионов, возникает метаболический ацидоз с увеличенным анионным интервалом — кетоацидоз.

Его компенсация осуществляется за счет гипервентиляции, которая приводит к гипокапнии, вызывающей вазоконстрикцию, в том числе и церебральных сосудов. Во-вторых, излишек кетоновых тел оказывает наркотическое влияние на центральную нервную систему, вплоть до развития комы. В-третьих, ацетон является жирорастворителем и повреждает липидный бислой клеточных мембран.

Кроме того, для утилизации кетоновых тел необходимо дополнительное количество кислорода, что может вызывать несоответствие между доставкой и потреблением кислорода, то есть способствует развитию и поддержанию патологического состояния.

Излишек кетоновых тел раздражает слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, что клинически манифестирует рвотой и абдоминальным болевым синдромом. Перечисленные неблагоприятные эффекты кетоза в сочетании с другими расстройствами водно-электролитного и кислотно-основного равновесия (гипо-, изо- и гипертоническое обезвоживание, метаболический ацидоз вследствие потерь бикарбоната и/или накопления лактата) способствуют более тяжелому течению заболевания, увеличивают продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии.

НАД — это полигенно наследуемая аномалия обмена веществ, в основе которой лежат нарушение пуринового обмена с избыточной продукцией мочевой кислоты и ее предшественников, нестойкость других видов обмена (в первую очередь углеводного и липидного) со склонностью к кетозу и медиаторных функций нервной системы, определяющих особенности ее реакции.

К генетическим факторам, вызывающим гиперурикемию, относится ряд энзимных дефектов: дефицит гипоксинтингуанилфосфорибозилтрансферазы; дефицит глюкозо-6-фосфатазы; повышение каталитической активности фермента фосфорибозил-пирофосфатсинтетазы.

Наследственный фактор нарушений пуринового обмена подтверждается результатами семейно-генетических исследований детей с НАД: частота выявления нервно-психических заболеваний в родословной таких детей составляет до 18 %, подагра регистрируется в 22 % случаев. У родственников 1-й степени родства — мочекаменная болезнь, мочекислый диатез, обменные артриты встречаются в 20 раз чаще, чем в контрольной группе. В 2 раза чаще отмечаются заболевания системы кровообращения (ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь), сахарный диабет.

Свободные пурины и образующие их соединения имеют особое значение в жизнедеятельности организма; синтез пуриновых оснований является центральным звеном биосинтеза нуклеотидов, которые принимают участие почти во всех внутриклеточных биохимических процессах:

— они являются активированными предшественниками ДНК и РНК;

— производные нуклеотидов — активированные промежуточные продукты многих синтетических реакций;

— адениннуклеотид аденозинтрифосфорной кислоты — универсальная энергетическая «валюта» в биологических системах;

— адениннуклеотиды — компоненты трех основных коферментов: НАД, ФАД и СОА;

— пуриновые нуклеотиды играют общерегулирующую роль в биологической активности клеток, превращаясь в циклические нуклеотиды — циклический аденозинмонофосфат и циклический гуанозинмонофосфат.

У человека основными источниками синтеза пуринов являются фосфорибозилмонофосфат и глутамин, из которых образуется инозиновая кислота — основной предшественник пуриновых нуклеотидов, содержащий полностью готовую пуриновую кольцевую систему.

Из года в год возрастает интерес к изучению пуринового обмена и его конечного продукта — мочевой кислоты, что связано с неуклонным увеличением частоты как бессимптомной, так и клинически манифестной гиперурикемии — биологической аномалии, свойственной только человеку.

Выделяют три основных пути образования мочевой кислоты в организме:

— из пуринов, которые высвобождаются при тканевом распаде;

— из пуринов, содержащихся в пище;

— из синтетически созданных пуринов.

Гиперурикемию можно выявить почти у 38 % людей, причем уровень мочевой кислоты в крови зависит от возраста, пола, национальности, географической зоны, уровня урбанизации, типа питания.

Гиперурикемия бывает первичной и вторичной. Существуют два пути развития первичной гиперурикемии — метаболический и выводящий. Первый связан со значительным поступлением пуринов в организм и усиленным их образованием. Повышенный синтез мочевой кислоты, характерный для НАД, может быть обусловлен различными ферментными дефектами, основными из которых являются:

— недостаток глутаминазы, трансформирующей глутамин в глутаминовую кислоту и аммиак;

— дефицит гипоксинтингуанилфосфорибозилтрансферазы, обеспечивающей синтез пуриновых оснований (гипоксантина и гуанина) и нуклеотидов (инозинмонофосфата и гуанозинмонофосфата);

— гипопродукция уриказы, превращающей мочевую кислоту в более разведенный алантоин;

— избыток фосфорибозилпирофосфатсинтетазы, которая катализирует процесс синтеза фосфорибозилпирофосфата из АТФ и рибозо-5-фосфата;

— гиперактивность ксантиноксидазы, окисляющей гипоксантин в ксантин и мочевую кислоту.

Клиника, диагностика

В настоящее время НАД рассматривается как энзимодефицитное состояние, характеризующееся:

— повышенной возбудимостью и быстрой истощаемостью нервной системы на всех уровнях рецепции с наличием доминантного очага застойного возбуждения в гипоталамо-диэнцефальной области;

— недостаточностью ферментов печени (глюкозо-6-фосфатазы, гипоксантин-гуанин-фосфорибозилпирофосфатсинтетазы);

— низкой ацетилирующей способностью ацетилкоэнзима А вследствие дефицита щавелевой кислоты, необходимой для вовлечения ацетилкоэнзима А в цикл Кребса;

— нарушением механизма повторного использования мочевой и молочной кислот;

— нарушением жирового и углеводного обмена;

— нарушением эндокринной регуляции метаболизма.

Дети с НАД сразу после рождения отличаются повышенной возбудимостью, эмоциональной лабильностью, нарушением сна, пугливостью. Возможны аэрофагия и пилороспазм. К годовалому возрасту обычно заметно отстают в массе от сверстников. Нервно-психическое развитие, напротив, опережает возрастные нормы. Дети быстро овладевают речью, проявляют любознательность, интерес к окружающему, хорошо запоминают и пересказывают услышанное, однако часто в поведении проявляют упрямство и негативизм. Начиная с 2-3-летнего возраста у них отмечаются эквиваленты подагрических приступов и кризов в виде преходящих ночных болей в суставах, абдоминальных болей спастического характера, дискинезий желчевыводящих путей и желудка, непереносимости запахов, других видов идиосинкразии, мигрени, ацетонемических кризов. Иногда прослеживается стойкий субфебрилитет. Возможны тики, хореические и тикоподобные гиперкинезы, аффективные судороги, логоневроз, энурез. Нередко отмечаются респираторные и кожные аллергические проявления в виде атопической бронхиальной астмы, атопического дерматита, крапивницы, отека Квинке, причем в возрасте до 1 года аллергические поражения кожи крайне редки и проявляются, как правило, после 2-3 лет. В патогенезе кожного синдрома имеют значение не только аллергические, но и парааллергические (неиммунные) реакции, обусловленные высвобождением биологически активных веществ, уменьшением синтеза циклических нуклеотидов и мощным ингибирующим действием мочевой кислоты на аденилциклазу. Одним из типичных проявлений НАД является салурия с преимущественной уратурией. Выделение солей периодически наблюдается одновременно с дизурией, не связанной с инфекцией. Однако возможно развитие пиелонефрита, который часто присоединяется при нефролитиазе. У детей препубертатного и пубертатного возраста часто выявляется астеноневротический или психастенический тип акцентуации. У девочек проявляются истероидные черты характера. Среди неврозов преобладает неврастения. Вегетососудистая дисфункция чаще протекает по гиперкинетическому типу.

Наиболее выраженным проявлением обменных нарушений у детей с НАД, требующим интенсивной врачебной помощи, является ацетонемический криз. Его развитию может способствовать множество факторов, которые в условиях повышенной возбудимости нервной системы воздействуют стрессогенно: испуг, боль, конфликт, гиперинсоляция, физическое или психоэмоциональное напряжение, смена микросоциальной среды, пищевые погрешности (большое содержание белков и жиров) и даже положительные эмоции «в избытке». Повышенная возбудимость вегетативных центров гипоталамуса, которая имеет место при НАД, под действием стрессогенных факторов вызывает усиленный липолиз и кетогенез, вследствие чего образуется большое количество кетоновых тел. При этом возникает раздражение рвотного центра ствола головного мозга, которое вызывает рвоту.

Ацетонемические кризы возникают внезапно или после предвестников (ауры), к которым можно отнести анорексию, вялость, возбуждение, мигренеподобную головную боль, тошноту, абдоминальные боли преимущественно в околопупочной области, ахоличный стул, запах ацетона изо рта.

Клиническая картина ацетонемического криза:

— многократная или неукротимая рвота в течение 1-5 дней (попытка напоить или покормить ребенка провоцирует рвоту);

— дегидратация и интоксикация (бледность кожи с характерным румянцем, гиподинамия, мышечная гипотония);

— беспокойство и возбуждение в начале криза сменяются вялостью, слабостью, сонливостью, в редких случаях возможны симптомы менингизма и судороги;

— гемодинамические нарушения (гиповолемия, ослабление сердечных тонов, тахикардия, аритмия);

— спастический абдоминальный синдром (схваткообразные или упорные боли в животе, тошнота, задержка стула);

— увеличение печени на 1-2 см, сохраняющееся в течение 5-7 дней после купирования криза;

— повышение температуры тела до 37,5-38,5 °С;

— наличие в моче, рвотных массах, выдыхаемом воздухе ацетона, в крови — повышенной концентрации кетоновых тел;

— гипохлоремия, метаболический ацидоз, гипогликемия, гиперхолестеринемия, бета-липопротеинемия;

— в периферической крови умеренный лейкоцитоз, нейтрофилез, умеренное повышение СОЭ.

Диагностика

Диагностика АС базируется на изучении анамнеза, анализе жалоб, клинической симптоматики и результатов определенных инструментальных и лабораторных методов обследования. Необходимо обязательно установить природу АС: первичный или вторичный. Диагноз должен содержать расшифровку основных синдромов, которые предопределяют тяжесть состояния ребенка (обезвоживание, ацидоз, гиповолемия и т.п.).

Диагностические критерии синдрома циклической ацетонемической рвоты (первичного АС) определены на международном консенсусе (1994).

Обязательные критерии:

— повторные, тяжелые, отдельные эпизоды рвоты;

— различной продолжительности интервалы нормального здоровья между эпизодами;

— продолжительность эпизодов рвоты от нескольких часов до суток;

— отрицательные лабораторные, рентгенологические и эндоскопические результаты обследования, которые могли бы объяснить этиологию рвоты, как проявление патологии органов ЖКТ.

Дополнительные критерии:

— рвота характеризуется стереотипией, и каждый эпизод аналогичен предыдущему по времени, интенсивности и продолжительности;

— приступы рвоты могут заканчиваться спонтанно и без лечения;

— сопутствующие симптомы включают тошноту, боль в животе, головную боль, слабость, фотофобию, заторможенность;

— сопутствующие признаки включают лихорадку, бледность, диарею, дегидратацию, чрезмерную саливацию и социальную дезадаптацию;

— рвотные массы часто содержат желчь, слизь и кровь. Гематемезис часто является следствием ретроградного пролабирования кардиальной части желудка через гастроэзофагеальный сфинктер (то есть пропульсивная гастропатия), как при классическом синдроме Меллори — Вейса.

Дифференциальная диагностика первичного АС

Необходимо определить, имеет ли место первичный АС или вторичный. Требуют исключения:

— диабетический кетоацидоз (определение уровня гликемии);

— острая хирургическая патология ЖКТ;

— нейрохирургическая патология (МРТ, КТ головного мозга);

— инфекционная патология (клиническая картина, гиперлейкоцитоз, повышенная СОЭ);

— отравления.

Лечение

Лечение ацетонемического синдрома можно разделить на два этапа: купирование ацетонемического криза и проведение мероприятий в межприступный период, направленных на профилактику рецидивов.

Купирование ацетонемического криза

Задачи и направления лечения АС у детей могут быть сформулированы следующим образом:

1) диета назначается всем больным. Она должна содержать легкоусвояемые углеводы, быть обогащена жидкостью, ограничивать употребление жиров;

2) назначение прокинетиков (домперидон, метоклопрамид), ферментов и кофакторов углеводного метаболизма (тиамин, кокарбоксилаза, пиридоксин) способствует более раннему восстановлению толерантности к пище и нормализации обмена углеводов и жиров;

3) инфузионная терапия должна:

— быстро устранять гиповолемию и дефицит внеклеточной жидкости с целью улучшения перфузии и микроциркуляции;

4) в случаях умеренного кетоза (ацетон мочи до «++»), который не сопровождается существенным обезвоживанием, водно-электролитными расстройствами и неконтролируемой рвотой, показана диетотерапия и оральная регидратация в сочетании с применением прокинетиков в возрастных дозах и этиотропной терапией основного заболевания.

При начальных симптомах ацетонемического криза или его предвестниках целесообразно очистить и промыть кишечник 1-2% раствором гидрокарбоната натрия и поить ребенка каждые 10-15 мин сладким чаем с лимоном, негазированной щелочной минеральной водой («Лужанская», «Боржоми» и др.), 1-2% раствором гидрокарбоната натрия, комбинированными растворами для оральной регидратации. Пища должна содержать легкоусвояемые углеводы и минимальное количество жира (жидкая манная или овсяная каша, картофельное пюре, молоко, печеные яблоки). Медикаментозная терапия включает спазмолитики (дротаверин детям от 1 года до 6 лет — 10-20 мг 2-3 раза в сутки, детям школьного возраста — 20-40 мг 2-3 раза в сутки; папаверина бромид (после 5-летнего возраста — 50-100 мг/сут.); энтеросорбенты (в возрастной дозировке). В связи с задержкой стула у больных применение диосмектина нецелесообразно.

В случае развития ацетонемического криза, сопровождающегося многократной или неукротимой рвотой, лечение направлено на коррекцию ацидоза, кетоза, дегидратации и дизэлектролитемии. Целесообразно повторно очистить кишечник, а затем промывать его 1-2% раствором гидрокарбоната натрия 1-2 раза в сутки.

Показания для назначения инфузионной терапии:

1. Стойкая и многократная рвота, которая не прекращается после назначения прокинетиков.

2. Наличие умеренной (до 10 % массы тела) и/или тяжелой (до 15 % массы тела) дегидратации.

3. Наличие декомпенсированного метаболического ацидоза с увеличенным анионным интервалом.

4. Наличие гемодинамических и микроциркуляторных расстройств.

5. Признаки расстройств сознания (сопор, кетоацидотическая кома).

Наличие анатомических и функциональных затруднений для оральной регидратации (пороки развития лицевого скелета и полости рта), неврологические расстройства (бульбарные и псевдобульбарные нарушения).

Перед началом инфузионной терапии необходимо обеспечить надежный венозный доступ (преимущественно периферический), с применением катетеров типа Venflon или аналогов, определить показатели гемодинамики, кислотно-основного и водно-электролитного состояний.

Главные задачи для стартовой инфузионной терапии состоят:

— в коррекции гипогликемии, если она существует;

— устранении гиповолемии;

— восстановлении удовлетворительной микроциркуляции.

В качестве инфузионных растворов используются 5-10% раствор глюкозы с инсулином и кристаллоидные натрийсодержащие растворы (0,9% раствор натрия хлорида, раствор Рингера) в соотношении 1: 1 или 2: 1 с учетом показателей водно-электролитного обмена. Общий объем вводимой жидкости составляет 50-60 мл/кг/сут. Для борьбы с гиповолемией и периферической гипоперфузией используют реополиглюкин (10-20 мг/кг). В комплексной инфузионной терапии применяют кокарбоксилазу (50-100 мг/сут.), 5% раствор аскорбиновой кислоты (2-3 мл/сут.). При гипокалиемии — коррекция уровня калия (калия хлорид 5% раствор 1-3 мл/кг в 100 мл 5% раствора глюкозы в/в капельно).

Учитывая имеющиеся данные относительно ограниченных возможностей самых распространенных кристаллоидных растворов (солевые растворы и растворы глюкозы) быстро и эффективно устранять кетоз и его патофизиологические последствия, существуют серьезные теоретические и практические предпосылки для применения растворов сахароспиртов как альтернативных средств лечения кетотических состояний. Главное отличие сахароспиртов (сорбитол, ксилитол) состоит в особенностях их метаболизма, а именно его независимости от инсулина, и значительно большем антикетогенным воздействии.

Если ребенок пьет охотно достаточное количество жидкости, парентеральное введение инфузионных растворов может быть полностью или частично заменено оральной регидратацией, которая проводится комбинированными препаратами. При упорной неукротимой рвоте показано назначение метоклопрамида парентерально (для детей до 6 лет разовая доза 0,1 мг/кг, детям от 6 до 14 лет — 0,5-1,0 мл). Учитывая возможные нежелательные побочные эффекты со стороны нервной системы (головокружение, экстрапирамидные нарушения, судороги), введение метоклопрамида более 1-2 раз не рекомендуется.

При выраженном абдоминальном спастическом синдроме парентерально вводятся спазмолитики (папаверин, платифиллин, дротаверин в возрастной дозировке). Если ребенок возбужден, беспокойный, выражена гиперестезия, применяют транквилизаторы — препараты диазепама в средневозрастных дозировках. После купирования рвоты необходимо давать ребенку достаточное количество жидкости: компот из сухофруктов, сладкие фруктовые соки, чай с лимоном, слабоминерализованные щелочные минеральные воды. Показана диета с резким ограничением жиров, белков и других кетогенных продуктов.

Лечебные мероприятия в межприступный период

Мероприятия в межприступный период направлены на профилактику рецидивов ацетонемических кризов и включают в себя ряд направлений, главным из которых является лечебное питание.

Диетотерапия при НАД направлена:

— на ограничение употребления продуктов, богатых пуринами;

— усиление выведения мочевой кислоты почками за счет увеличение диуреза;

— снижение возбудимости вегетативной нервной системы;

— способствование ощелачиванию мочи;

— устранения пищевых аллергенов и аллергизирующих веществ.

— белки (пурины) способствуют эндогенному образованию мочевой кислоты;

— жиры отрицательно влияют на выведение уратов из организма;

— углеводы имеют сенсибилизирующий эффект.

Однако, учитывая высокую потребность детского организма в пластическом материале, в диете при НАД опасно уменьшать долю животного белка, хотя необходимо максимально ограничить прием:

— мяса молодых животных, птицы и субпродуктов (почки, сердце, печенка, легкие, мозг, кровяная и ливерная колбаса), поскольку они содержат большое количество пуринов. Предпочтение отдают мясу взрослых животных и птиц (говядина, нежирная свинина, крольчатина, курятина, индюшатина) в отваренном виде;

— бобовых культур (горох, соя, бобы, фасоль);

— некоторых видов рыбы (шпроты, сардины, килька, треска, судак, щука);

— грибов (белый гриб);

— соли, поскольку она задерживает жидкость в тканях и препятствует выведению через почки мочекислых соединений.

Следует исключить из рациона холодец, соусы, мясные и рыбные бульоны, т.к. 50 % пуринов при отваривании переходят в бульон. Не следует злоупотреблять продуктами, которые оказывают стимулирующее влияние на нервную систему (кофе, какао, крепкий чай, острые закуски, пряности). Даже незначительные дозы алкоголя способны ухудшать выведение мочевой кислоты, а низкое содержание фермента алкогольдегидрогеназы у детей с НАД повышает риск формирования алкогольной зависимости.

— молока и молочных продуктов;

— овощей (картофель, белокочанная капуста, огурцы, морковь, томаты);

— фруктов, ягод (яблоки, кроме антоновки, арбуз, виноград, абрикос, персик, груша, слива, вишни, апельсины);

— лесных и грецких орехов;

— изделий из муки;

— круп (кроме овсяной и полированного риса);

— сахара и меда;

— продуктов, обогащенных ниацином, ретинолом, рибофлавином и витамином С;

— большого количества жидкости (до 1,5-2,5 л в зависимости от возраста) в виде цитрусовых и цитратных смесей, морковных напитков, мятного и липового чаев, овощных, ягодных и фруктовых соков, отваров шиповника и ягод, щелочных минеральных вод. Слабоминерализованные минеральные воды действуют диуретически, стимулируют процессы гломерулярной фильтрации, нормализуют водно-солевой обмен. Минеральные воды назначают из расчета 3-5 мл/кг на прием трижды в сутки на протяжении месяца 3-4 курсами в год. Ощелачивание мочи повышает растворимость мочевой кислоты в моче и препятствует формированию уратных конкрементов. С этой же целью употребляют овощи, фрукты. Их положительное действие заключается в том, что они содержат большое количество ионов калия, которые имеют мочегонное действие и повышают выведение уратов с мочой.

Лечение АС в межприступный период проводится курсами, не менее 2 раз в год, как правило, в межсезонье. Назначаются гепатопротекторы. При частых и тяжело протекающих ацетонемических кризах с целью профилактики назначают производные урсодезоксихолевой кислоты. Кроме гепатопротекторов функцию гепатоцитов оптимизируют липотропные препараты, прием которых рекомендуется 1-2 раза в год. При снижении экзокринной функции поджелудочной железы проводится лечение панкреатическими ферментными препаратами в течение 1-1,5 месяца до полной нормализации показателей копрограммы. Для лечения салурии используется отвар плодов можжевельника, экстракт хвоща полевого, отвар и настой листьев брусники. Показаны седативные средства из лекарственных растений: успокаивающий чай, отвар корня валерианы, отвар плодов и цветков боярышника, экстракт пассифлоры, а также микстура Павлова. Длительность применения седативных средств определяется наличием синдрома повышенной нервно-рефлекторной возбудимости.

Некоторые правила по режиму дети с НАД должны соблюдать постоянно. Прежде всего — достаточное пребывание на свежем воздухе, регулярные, строго дозированные физические нагрузки (не переутомляться), обязательные водные процедуры (плавание, контрастный душ, обливание), продолжительный сон (не менее 8 часов). Следует избегать гиперинсоляции. Целесообразно сократить время просмотра телевизора и работы с компьютером. В связи с ограничением многих продуктов в рационе детей рекомендуется проводить курсы витаминотерапии в зимне-весенний период. Санаторно-курортное лечение показано в условиях питьевого бальнеологического курорта.

Список литературы

1. Гаменюк Н.И., Киркилевский С.И. Инфузионная терапия. Теория и практика. — К.: Книга плюс, 2004. — 208 с.

2. Геориянц М.А., Корсунов В.А., Шилова Е.В. Недиабетические кетоацидозы в детском возрасте: клиника, диагностика и инфузионная терапия (методические рекомендации). — К., 2006. — 23 с.

3. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы патохимии. — СПб.: Элби-СПб, 2000. — 687 с.

4. Закирова Р.А., Кузнецова Л.А. Кетоацитоз у детей // Казанский медицинский журнал. — 1988. — № 1. — С. 29-31.

5. Таболин В.А., Вельтищева И.И. Клинические проявления гиперурикемии у детей // Педиатрия. — 1981. — № 6. — С. 5-78.

6. Казак С.С., Бекетова Г.В. Ацетонемічний синдром у дітей // Нова медицина. — 2003. — № 2. — С. 58-61.

7. Казак С.С., Бекетова Г.В. Діагностика та дієтотерапія ацетонемічного синдрому у дітей // Ліки України. — 2005. — № 1. — С. 83-86.

8. Квашина Л.В., Евграфова Н.Б. Нейро-артритическая аномалия конституции, нарушения пуринового обмена и ацетонемический синдром у детей // Доктор. — 2003. — № 3. — С. 79-82.

9. Корпачев В.В. Сахара и сахарозаменители. — К.: Книга плюс, 2004. — 320 с.

10. Курило Л.В. Первичный ацетонемический синдром у детей // Medicus Amicus. — 2002. — № 5. — С. 4-7.

11 Ласица О.И., Сидельников В.М. Диатезы у детей. — К.: Здоровье, 1991.

12. Лукьянчиков В.С. Кетоз и кетоацидоз. Патобиохимический аспект // РМЖ. — 2004. — Т. 12, № 23.

13. Лутай Т.І., Нечиталюк І.М., Братусь О.П., Кінча С.Д., Денісова С.Є. Аномалії конституції і ацетонемічний синдром у дітей // Практика і досвід. — 2006. — № 2. — С. 31-35.

14. Петрова С.Г. Ацетонемічна блювота у дітей // Український медичний альманах. — 1998. — Т. 1, № 4. — С. 105-107.

15. Петрова С.Г. Принципи харчування дітей з нервово-артритичною аномалією конституції // Український медичний альманах. — 1999. — Т. 2, № 2. — С. 103-105.

16. Gordan N. Reccurent vomiting in childhood, especially of neurological origin // Dev. Med. Child Neurol. — 1994. — № 36(5). — Р. 463-467.

17. Li B.U., Balint J.P. Cyclic vomiting syndrome evolution in our understanding of a brain-gut disorder // Adv. Pediatr. — 2000. — № 47. — Р. 117-126.

Нарушение обмена веществ, приводящее к отложению солей мочевой кислоты в суставах и других тканях организма, называется подагрой. В переводе с латинского языка термин означает – «капкан на стопе». Это патологическое состояние известно с древних времен. Еще в своих трактатах о нем упоминал Гиппократ. Согласно статистике подагрой страдают чаще представители сильного пола в зрелом возрасте. У женщин, если оно встречается, то преимущественно в постклимактерический период.

Иногда можно услышать интересное название данной патологии – «болезнь королей», а все потому, что, преимущественно, им страдали зажиточные люди, у которых не было ограничений в различных яствах и алкогольных напитках.

Причины возникновения (этиология)

Причина заболевания тесно связана с нарушением обмена мочевой кислоты, которое проявляется в ее избыточном образовании, а точнее пуриновых оснований, из которых она состоит или крайне медленном выведении из организма. Подобное состояние называется гиперурикемия.

Этиология первичной формы связана с наследственной предрасположенностью. Вторичной формой заболевания может быть связано с частым употреблением мочегонных, противовоспалительных препаратов и др.

Заболевание коварно тем, что изменения возникают не только в суставах, но и, например, в почках (скапливаются камни) и подкожной клетчатке (образуются небольшие узелки, называемые тофусами). Скопления в коже возникают у лиц с длительным стажем заболевания более 10 лет.

Провокаторами заболевания являются:

• алкоголь;
• некоторые лекарственные препараты;
• инфекционные заболевания;
• пищевые продукты, содержащие пуриновые основания;
• переохлаждения;
• физические и психоэмоциональные перенапряжения.

Специалисты различают три типа подагры:

• почечный тип встречается в 10% случаев;
• обменный тип – в 60% случаев;
• смешанный тип – в 30% случаев.

Отложения кристаллов мочевой кислоты при подагре

Признаки подагры (симптомы)

Распространенные клинические проявления:

• подагрический артрит;
• тофусы;
• нефропатия (поражение почек).

Какие процессы в пораженном суставе сопровождают заболевание? Небольшие частицы, напоминающие кристаллы, раздражают синовиальную оболочку, провоцируя воспалительную реакцию, которая сопровождается болевыми ощущениями, покраснением, припухлостью, ограничением подвижности сустава.

Чаще всего подобные образования возникают в суставах пальцев стоп. Кроме них патологическая реакция может коснуться коленного, голеностопного суставов.
Клиническая картина

Для подагры свойственна цикличность патологического процесса, состоящая из следующих стадий:

• острый артрит;
• межприступный период;
• тофусная подагра в хронической стадии заболевания.

Обострение заболевания начинается с признаков артрита, симптомы которого больше беспокоят в ночное время суток.

Заболевший человек испытывает жгучую, пульсирующую или давящую боль в каком-либо суставе (в основном в суставе большого пальца). Она может возникнуть от малейшего прикосновения, сковывая пораженную конечность, и с трудом устраняется наркотическими анальгетиками. Кроме того, сустав и ткани расположенные рядом с ним, заметно опухают.

Гораздо реже болезнь проявляется полиартритом, то есть множественным поражением суставов. Из общих симптомов пациент может испытывать легкий озноб, сопровождающийся гипертермией. К утру становится легче. Ночью приступы повторяются. Спустя 4-5 дней боль стихает, сустав приобретает багровую окраску. Спустя неделю все признаки заболевания проходят. Сначала подобные приступы возникают редко – один раз в несколько лет. Спустя время заболевание обостряется чаще, а сами приступы по времени становятся затяжными. Каждый раз в патологический процесс вовлекаются все новые суставные поверхности. Со временем отмечается изменение конфигурации суставов.

Спустя годы (от 5 до 10 лет) образуются тофусы – своеобразные узелки размером от нескольких миллиметров до 15 сантиметор, образованные в результате скопления уратов в мягких тканях. Чаще всего их можно обнаружить в следующих местах:

• область локтевых суставов;
• ушные раковины;
• область ахиллова сухожилия.

Чем дольше длиться заболевание и чем выше содержится пуриновых оснований в крови, тем больше вероятность поражения почек. На фоне заболевания возникает почечнокаменная болезнь, а также пиелонефрит (воспаление почечных лоханок).

Подагру часто сопровождают такие недуги, как: повышенное артериальное давление и ишемическая болезнь.

Каждый второй с подобным заболеванием страдает от ожирения.

Подагра может возникать, как вторичное заболевание на фоне лечения онкологии, врожденных пороков. Подобное возможно при длительном употреблении назначенных препаратов при вышеперечисленных заболеваниях.

Диагностика

Определить заболевание не сложно. Врачу достаточно выслушать жалобы пациента, провести осмотр и пальпацию. Для уточнения диагноза могут быть назначены дополнительные методы исследования:

• рентген суставов;
• анализ крови;
• исследование синовиальной жидкости.

Дифференциальная диагностика (сравнение с целью постановки правильного диагноза) проводится с рожистым воспалением, инфекционными артритами, ревматоидным артритом и др.

Как лечить подагру?

Терапия заболевания сводится к коррекции нарушений пуринового обмена. С этой целью пациент должен выполнять следующие рекомендации:

• во время приступа следует ограничить физическую активность;
• показано до 2 литров в сутки щелочное питье;
• соблюдение диеты;
• местное применение компрессов с димексидом;
• употреблять в назначенных дозировках нестероидные противовоспалительные препараты;

Наиболее выраженным терапевтическим эффектом обладает «колхицин». Его противопоказано применять лицам с воспалением слизистой желудка и склонностью к образованию язвы.

Длительное медикаментозное лечение показано при частых атаках, поражении почек, росте тофусов.

Базисная терапия основана на длительном применении средств, которые нормализуют в крови содержание мочевой кислоты. Их можно употреблять только в межприступный период, а также учитываются следующие особенности:

1. Данные препараты должны употребляться длительное время (иногда годами).
   Лишь в летнее время, когда в рационе питания присутствует больше растительной пищи со щелочным основанием, препараты могут быть отменены;
2. При их назначении учитывается тип нарушения обмена веществ;
3. Суточное количество жидкости должно быть не менее 2-х литров в сутки.

В зависимости от оказываемого воздействия существуют:

• препараты, уменьшающие выработку мочевой кислоты, например, «аллопуринол»;
• этебенецид содержащие препараты, повышающие выделение из организма мочевой кислоты;
• препараты смешанного воздействия.

В межприступный период показан массаж, а также ультразвук, парафиновые аппликации и др.

Диета

Особое питание или диетотерапия – залог успешного лечения подагры. При подагре назначается диета №6 по Певзнеру. Ее смысл заключается в исключении из рациона продуктов питания, содержащих пуриновые основания, которые образуют мочевую кислоту. Продукты, в которых они содержаться:

• паренхиматозные органы животных – печень, почки, мозги и др.;
• мясные и рыбные бульоны;
• жирные сорта рыбы и мяса;
• бобовые;
• щавель.

Перед сном рекомендовано выпивать стакан жидкости, например, простой питьевой воды, только желательно не из под крана. Обязательно следует проводить разгрузочные дни. При этом недопустимо голодание, т.к. голод усиливает образование мочевой кислоты. На протяжении дня желательно пить щелочную минеральную воду или питьевую воду с добавлением сока лимона.

Профилактика

Первичная профилактика заключается в соблюдении диеты. Вторичная профилактика сводится к постоянному приему препаратов, оказывающих влияние на обмен мочевой кислоты.

Наиболее часто встречающимися нарушениями пуринового обмена является гиперурикемия и гиперурикозурия. Гиперурико- зурия, как правило, вторична по отношению к гиперурикемии и является следствием удаления почками избыточного количества уратов, находящихся в плазме крови.

Их распространенность, по данным разных авторов, составляет от 5 до 24%. С большей час­тотой они выявляются у мужчин и в постклимактерическом пе­риоде - у женщин.

Гиперурикемию делят на первичную (нет предшествующей предрасполагающей патологии) и вторичную (развивается как осложнение существовавшего патологического состояния), а так­же на гиперпродукционную (метаболическую), при которой уси­лен синтез пуринов, гипоэкскреционную (почечную), при которой снижена почечная элиминация уратов, и смешанную.

Развитие первичной гиперпродукционной гиперурикемии (ГУ) может быть обусловлено различными ферментными дефектами: недостатком глутаминазы, дефицитом специфического фермента - гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферразы, гипопродук­цией уриказы, повышением активности фосфорибозил-пиро- фосфат-синтетазы, гиперактивностью ксантиноксидазы. Высо­кий уровень мочевой кислоты отмечается также при некоторых наследственных заболеваниях - синдроме Леша-Нихана, гли- когенозе I типа (болезнь Гирке). Большое значение в развитии проявлений болезни играют также факторы окружающей среды, и прежде всего физическая активность и характер питания.

Вторичная гиперпродукционная ГУ развивается при всех за­болеваниях, сопровождающихся усиленным обменом или дегра­дацией нуклеопротеидов. Она также характерна для состояний, связанных с тканевой гипоксией и уменьшением уровня АТФ в тканях, интенсивным курением, хронической дыхательной не­достаточностью, алкоголизмом (табл. 8.9).

Первичная гипоэкскреционная ГУ обусловлена специфически­ми почечными наследственными дефектами уратного транспор­та. Она наблюдается при семейных случаях уратной нефропатии или ювенильной подагре. Заболевание обычно дебютирует в мо­лодом возрасте симптомами суставной подагры, на фоне кото­рой обнаруживается резко сниженный клиренс МК и низкая фракционная экскреция.

Вторичная гипоэкскреционная ТУ наблюдается при различных заболеваниях и состояниях почек, сопровождающихся уменьше­нием функционирующей почечной массы, снижением клубоч­ковой фильтрации и/или нарушением канальцевого транспорта Уратов (табл. 8.9). Это происходит при ХПН, дегидратации при несахарном диабете и неадекватном приеме мочегонных препа­ратов, при голодании, диабетическом кетоацидозе, острой алко­гольной интоксикации, а также при длительном применении са- лицилатов даже в низких дозах этамбутола и никотиновой кис­лоты .

Основные причины вторичной гиперурикемии Г иперпродукционная Г ипоэкскреционная Смешанная Г емопатии (острый лей­ ХПН Состояния, коз, миелофиброз, по- Поликистоз сопровождающиеся лицитемия, гемолитиче­ Двусторонний гидронефроз тканевой гипоксией ская анемия, миеломная г объема внеклеточной жидко­ Атттт болезнь, гемоглобино­ сти Гломерулонефрит патии, инфекционный Ацидоз мононуклеоз) Т концентрации органических Обширные деструктив­ кислот (молочная, ацетоуксус- ные процессы ная и т.д.) в плазме крови Радиотерапия Натрийуретические препараты Химиотерапия с приме­ Циклоспорин нением цитостатиков Противодиабетические сульфа­ Псориаз ниламидные препараты Саркоидоз Пиразинамид Боррелиоз Салицилаты Никотиновая кислота

Смешанная гиперурикемия обычно развивается при далеко зашедшем процессе, когда мочевая кислота накапливается и вследствие повышенного синтеза, и в результате сниженной эк­скреции поврежденными почками.

Прежде, чем рассматривать особенности патогенеза наруше­ний пуринового обмена, выделим основные моменты физиоло­гии и патологии обмена МК (современные взгляды по этой проблеме были наиболее полно представлены в работе Л.А. Ни­китиной ):

Мочевая кислота является конечным продуктом катаболизма пуриновых нуклеотидов, входящих в состав нуклеиновых кислот (ДНК, РНК), макроэргических соединений (АТФ, АДФ, ГДФ, ГМФ) и некоторых витаминов;

В организме человека она образуется во всех тканях, главным образом - в печени;

Мочевая кислота относится к слабым кетокислотам. Во внеклеточ ной жидкости она находится преимущественно в диссоциирован ном состоянии с преобладанием мононатриевого урата;

Растворимость мочекислых соединений возрастает с повыше нием рН среды и снижается при его уменьшении, а также если концентрация уратов превышает 0,66 ммоль/л. Это играет решающую роль в образовании кристаллов уратов в тканях при нарушениях пуринового обмена;

В сутки в норме в среднем образуется и выделяется около 750 мг (примерно 10 мг/кг МТ). При этом 75-80 % ее экскре- тируется почками, остальная часть выводится в основном че рез кишечник, где она расщепляется под действием бактери ального уриколиза до С02 и 1ЧНЗ. При дисбактериозе выве дение МК через кишечник резко уменьшается;

Современная схема выделения МК с мочой включает 4 эта па: 1) 100% фильтрация уратов плазмы крови через гломеру­лярную мембрану; 2) пресекреторная реабсорбция 98-99% уратов в начальном сегменте проксимального канальца; 3) массивная секреция (40-50% от концентрации в плазме крови) уратов в среднем и частично - в начальном сегменте проксимального канальца; 4) постсекреторная реабсорбция 78-92% поступивших уратов в конечном отрезке проксима льного канальца;

МК конкурирует с органическими кислотами за секрецию из крови в просвет канальца;

Уровень урикемии у мужчин в среднем на 0,06 ммоль/л выше, чем у женщин, и увеличивается с возрастом. После 50 лет по ловые различия в содержании МК сглаживаются;

У здорового человека обменный фонд мочевой кислоты в ор ганизме составляет около 1-1,2 г. При нарушениях пурино вого обмена он может увеличиваться до 15-35 г.

При избыточной продукции мочевой кислоты почки соот­ветственно увеличивают выведение уратов с мочой (компенса­торная гиперурикозурия), сохраняя нормоурикемию до тех пор, пока вследствие специфического уратного повреждения почки начинают терять эту способность, что в конечном итоге приводит к гиперурикемии. Повреждение почек постепенно прогрессирует до развития хронической почечной недостаточ­ности.

Клинически гиперурикемия может манифестировать подагрой с тофусами и подагрическим артритом, гиперурикозурия - подагриче­ской нефропагтсей и уролитиазом. Эти заболевания часто являются стадийным проявлением одного и того же патологического про­цесса.

В основе классификации подагры лежат различные типы ги­перурикемии. По этиологии она подразделяется на первичную и

вторичную, а по патогенезу - на метаболическую (гиперпродук- ционную) и почечную (гипоэкскреционную). Клинико-ла­бораторные особенности различных типов подагры представле­ны в табл. 8.10.

Полная эволюция подагры проходит четыре стадии: бессимптом­ная гиперурикемия, острый подагрический артрит, межкритиче- ский период и хронические подагрические отложения уратов в суставах. Нефролитиаз может развиваться в любой стадии разви­тия подагры, кроме первой. Среди суставных вариантов подагры по течению заболевания выделяют: острый подагрический арт­рит, интермиттирующий артрит и хронический артрит с образо­ванием параартикулярных тофусов .

Бессимптомная гиперурикемия - это преморбидное состоя - ние. Причем такая гиперурикемия может отмечаться у пациен­тов в течение всей жизни и не проявляться никакими клини­ческим симптомами. С другой стороны, подобного рода тезау- рисмоз является серьезным предрасполагающим фактором к развитию как суставной формы подагры, так и мочекислого уро- литиаза .

Типичное течение подагры характеризуется периодическим развитием чрезвычайно острых артритов с типичной симптома­тикой «мучительных суставных атак». Более чем у 30-40% паци­ентов артрит впервые поражает плюснефаланговый сустав I па­льца стопы. При прогрессировании заболевания в процесс посте­пенно вовлекаются все новые суставы. В хронической стадии функциональные поражения суставов вне суставной атаки сохра­няются и связаны как с деформацией суставных поверхностей, так и с отложением кристаллов мочевой кислоты в параартику- лярные ткани с образованием тофусов. Достаточно типичным является образование тофусов на ушных раковинах и межсухо- жильных промежутках. Кроме того, кристаллы мочевой кислоты часто откладываются в почках и коже .

Диагностическая значимость различных симптомов подагры может быть формализована (табл. 8.11).

Клинико-лабора горные особенности типов подагры В норме гипе Первичная рпродукцио н подагра ная Первичная гипо- экскреционная подагра Вторичная гиперпро- дукционная Вторичная Показатель подагр! Стадии эпатии гипоэкск- реционная I II Ш стадия стадия стадия МК плазмы крови, ммоль/л Суточная экск­реция МК, мг/сут Клиренс МК, мл/мин Фракционная экскреция МК, % 0,14-0,36 (ж.) 0,20-0,42 (м.) 250-800 (1,5-4,8 ммоль/л) N: ? т т (до 0,54) Т, N или 4­Т, N или 4 П а П (> 0,54) т Риск преципи­ Низкий Высокий Высокий Низкий Низкий Высокий Низкий тации уратов в конечной моче

Таблица 8.] Диагностические критерии подагры по К.П. Крякунову Симптомы Количество Острый артрит плюснефалангового сустава большого пальца стопы 4 Подагрические узлы (тофусы) - «подагрические печати» - на хрящах ушных раковин (и никогда на мочке уха), тыльная по­верхность пальцев, область ахилловых сухожилий, локтевых су­ставов; иногда - у крыльев носа 4 В анамнезе не менее 2 атак с сильной болью, покраснением и опуханием сустава, с полной ремиссией через 1-2 нед 2 Мочекаменная болезнь 1 Гиперурикемия: более 0,36 ммоль/л у женпшн, более 0,42 ммоль/л у мужчин 3 Симптом «след пробойника» или крупные кисты на рентгеног­рамме костей скелета стоп и кистей 2 Обилие кристаллов солей мочевой кислоты в моче 1

Мочевая кислота, образующаяся в избытке вследствие нару­шения пуринового обмена, здоровыми почками эффективно удаляется из организма . При значительной гиперури- кемии кристаллы уратов, проникая в ткани суставов, канальцы и межуточную ткань почки, вызывают там повреждения, в ответ на которые развивается клеточная воспалительная реакция. Устре­мившиеся к поврежденной ткани полимононуклеарные фагоци­ты реализуют свою функцию, фагоцитируя кристаллы МК и «обломки» тканей . В результате взаимодействия фагоци­тов, в первую очередь - макрофагов, Т- и В-лимфоцитов, выра­батываются антитела, которые при соединении с тканевыми ан­тигенами образуют иммунные комплексы, запускающие целый каскад иммуновоспалительных реакций .

Таким образом, дисбаланс в метаболизме пуринов у больных подагрой сопровождается изменениями в системе иммунитета, в частности, в результате неполноценности клеточного генома с нарушениями на уровне ДНК в Т-лимфоцитах , выявлением высоких титров антител к ДНК ткани почки . Учитывая, что полноценный путь метаболизма пуринов необходим для поддер­жания нормальных реакций гуморального и клеточного имму­нитета, ряд авторов приходят к заключению, что нарушения в иммунном ответе у больных подагрой могут иметь как первич­ный, так и вторичный характер. Первичное поражение иммун­ной системы развивается в результете нарушения пуринового обмена в иммунокомпетентных клетках, а вторичные нарушения иммунного статуса - вследствие длительного воздействия гипе- рурикемии и/или хронического аутоиммунного воспаления .

Гиперурикемия ведет к повышению содержания мочевой кислоты в синовиальной жидкости, выпадению ее в виде иголь­чатых кристаллов с последующим проникновением в хрящ и си­новиальную оболочку. Через дефекты хряща мочевая кислота проникает до субхондральной кости, где также образуются тофу- сы, и происходит деструкция костного вещества (рентгенологи­ческий симптом «пробойника»). Одновременно в синовиальной оболочке возникает синовит с гиперемией, пролиферацией си- новиоцитов и лимфоидной инфильтрацией . Следует отме­тить, что развитие острого подагрического артрита возникает не в самый момент резкого повышения содержания мочевой кис­лоты в крови, а чаще в момент снижения ее после предшество­вавшего повышения .

Поражение различных внутренних органов той или иной сте­пени выраженности при хроническом течении подагры было об­наружено более чем у 2/3 обследованных пациентов . Наибо­лее часто поражаются почки. Частота поражения почек при по­дагре велика и составляет, по данным разных авторов, от 30 до 65% . Клинически это может проявляется мочекислой нефропатией иуратным нефролитиазом.

Различают острую и хроническую мочекислую нефропатию

Острая мочекислая нефроттия характеризуется преципита­цией кристаллов мочевой кислоты, в основном в собирательных трубочках. Она обычно скоротечна, имеет тенденцию к повторе­нию, индуцируется интеркуррентными заболеваниями, значи­тельной физической нагрузкой, тепловыми процедурами, употребле­нием пищи, богатой пуринами, особенно в сочетании с алкоголем. Наиболее типичным ее проявлением является эпизодическое появление бурой мочи, иногда сопровождающееся повышением АД. Крайней степенью выраженности острой мочекислой неф- Ропатии является ОПН, которая часто требует проведения гемо­диализа. Этот вид поражения почек более характерен для вто­ричных нарушений обмена мочевой кислоты, однако есть воз­можность ее развития при первичной подагре с предельной гиперурикозурией .

Хроническая подагрическая нефропатия может проявляться в форме хронической гиперурикозурической персистирующей об- структивной тубулярной нефропатии , хронического интер­стициального нефрита и хронического гломерулонефрита . В течении хронической подагрической нефропатии можно выде­лить 3 стадии (см. табл. 8.10). I стадия - гиперурикозурическая - характеризуется гиперурикозурией при часто нормальном или слегка повышенном уровне мочевой кислоты в плазме крови. Поражение почек проявляется микроальбуминурией и повыше­нием активности N-ацетил-0-глюкозаминидазы (НАГ). // ста­дии - гиперурикемической - свойствена гиперурикемия при нор­мальной, незначительно повышенной или сниженной суточной экскреции мочевой кислоты. Повреждение почек проявляется никтурией, снижением относительной плотности мочи, наруше­нием осморегулирующей функции, увеличением протеинурии. Эта стадия является отражением состояния, когда почки вследствие своего повреждения не способны компенсировать повышенную уратную нагрузку. III стадия - азотемическая - проявляется значительной гиперурикемией, низкой суточной экскрецией МК, повышением концентрации креатинина плазмы крови, сниже­нием клубочкой фильтрации, развитием ХПН.

Тубулоинтерстициальные поражения превалируют в большин­стве случаев на ранних этапах заболевания , клубочко­вые - в терминальной фазе заболевания, где наблюдается выра­женный гломеруло- и ангиосклероз .

Хроническая почечная недостаточность отличается медлен­ным прогрессированием, особенно при исходном уровне креа­тинина крови, не превышающем 440 мкмоль/л (ХПН-ПА), при адекватном контроле гиперурикемии. Терминальная уремия воз­никает у 4% пациентов. Она развивается позже, чем у пациентов с терминальной ХПН, обусловленной другой патологией. При лечении гемодиализом сохраняются типичные подагрические артриты. Обострения часто совпадают с интенсификацией гемо­диализа и значительной дегидратацией .

Уролитиаз обнаруживают у 10-22 % больных первичной по­дагрой. У ряда пациентов почечно-каменная болезнь развивает­ся до первого приступа подагрического артрита. Факторы, пре­драсполагающие к развитию почечно-каменной болезни при подаг­ре, включают стойкое закисление мочи, повышенную экскре­цию мочевой кислоты с мочой и снижение темпа диуреза.

У значительной части пациентов хроническое поражение по­чек при подагре и гиперурикемии характеризуется латентным течением и постепенным развитием почечной недостаточности. В основе его лежит хронический воспалительный процесс с по­ражением клубочкового аппарата, а также интерстиция почек .

Среди механизмов повреждающего действия мочевой кисло­ты на почки в настоящее время обсуждаются: прямой нефроток- сический эффект, взаимодействие кристаллов урата натрия с по­лиморфноядерными лейкоцитами, приводящее к развитию вос­палительной реакции.

Одним из клинически важных вариантов поражения почек при подагре может быть гломерулонефрит. Он характеризуется преобладанием гематурии и неуклонным прогрессированием в сторону ХПН. Существенной особенностью подагрического гло­мерулонефрита являются эпизоды обратимого ухудшения функ­ции почек, обусловленные преходящей мочекислой блокадой части почечных канальцев, развивающиеся в условиях дегидра­тации и снижения диуреза. Типичным проявлением гломеруло­нефрита при подагре является снижение способности почек к осмотическому концентрированию мочи, выявляемое примерно у 1/3 больных с еще сохраненной азотовыделительной функцией почек. Часто одновременно с развитием гломерулонефрита про­исходит поражение сосудов на уровне микроциркуляторного русла (в том числе в почках). Причина - активация кристаллами мочевой кислоты комплемента, лейкоцитов и тромбоцитов с по­следующим повреждением эндотелия сосудов .

Особый интерес представляют поражения почек при так на­зываемой «бессимптомной» гиперурикемии. При этом развивается латентное поражение почек, в основе которого лежат тяжелые морфологические изменения почечной ткани у лиц молодого возраста еще с умеренной гиперурикемией и нормальным арте­риальным давлением. Морфологические изменения при этом сводятся к гломерулосклерозу, утолщению канальцевой базаль­ной мембраны, атрофии канальцев, склерозу интерстиция и со­судов. В патогенезе этих поражений ведущая роль отводится ту­булярной обструкции .

Среди пациентов с хроническим гломерулонефритом имеет­ся группа лиц со стойкой гиперурикемией и/или гиперурикозу- рией. Особенностью клинических проявлений такого гломеру­лонефрита у пациентов является преимущественная распро­страненность этого состояния среди мужчин, выраженная макро­гематурия, снижение концентрационной функции почек вплоть до изостенурии, развивающейся часто задолго до азотемии, а также возможность присоединения подагрического артрита че­рез несколько лет после обнаружения стойкого мочевого синд­рома. Отличительной особенностью клеточного иммунитета у подобных пациентов является высокая (до 80%) частота сенси­билизации к антигенам эпителия щеточной каемки почечных канальцев с одновременным обнаружением в крови антител в высоком титре к этим антигенам. Включение иммунных меха­низмов приводит к поражению клубочкового аппарата почки, что ряд исследователей объясняют перекрестно-реагирующими свойствами клубочкового и канальцевого антигена на фоне аутоиммунного процесса .

С этой точки зрения можно рассматривать гиперурикемию и гиперурикозурию как возмож­ный этиопатогенетический фактор в развитии и прогрессирова­нии хронического гломерулонефрита .

Кроме гиперурикемии и нарушений в системе иммунитета, важная роль в генезе подагрической нефропатии отводится ли­пидам . Гиперлипидемия рассматривается как один из фак­торов прогрессирования подагрического нефрита и проявление нефротического сндрома. Частота и степень бета- липопротеинемии и триглицеридемии, нарастающие по мере прогрессирования почечной недостаточности, служат тому подтверждением. Ли-попротеины откладываются в клубочках и сосудах почек. Все это ведет к склерозу клубочков и сморщиванию почек с развитием артериальной гипертензии и нарастанием почечной недостаточности . Считают, что развитие гиперлипопротеинемии способствует

прогрессированию системного атеросклеротического поражения.

Хотя связь подагры и атеросклероза известна давно, однако роль подагры как независимого фактора риска атеросклероза до сих пор обсуждается . По некоторым данным, распро­страненность атеросклероза у больных подагрой в 10 раз выше, чем в общей популяции . Кроме нарушений липидного обмена, подагра характеризуется типичными изменениями сис­темы регуляции агрегатного состояния крови, которые характер­ны и для больных атеросклерозом .

Ю.А.Пытель и сотр. установили, что возможна связь ги- перурикемии с гипергликемией. При гиперурикемии в организ­ме может накапливаться аллоксан - продукт окисления и рас­пада МК. Доказано, что этот метаболит может вызывать некроз базофильных инсулоцитов панкреатических островков без от­четливого поражения эндокринной части железы.

Таким образом, патогенез подагры характеризуется замыка­нием ряда «порочных» кругов:

Развитие первичной гиперурикемии приводит к токсическо му поражению почек как основному фактору прогрессирова ния подагры, вплоть до развития ХПН, причем экскреция мочевой кислоты снижается ниже нормальных величин уже на самых ранних стадиях гиперурикемической нефропатии;

Мочевая кислота и ее производные, накапливаясь в тканях, инициируют развитие иммунопатологической воспалитель ной реакции с нарушениями активности моноцитарно-мак- рофагальной системы и сегменто-ядерных лейкоцитов. На рушения в клеточном и гуморальном звеньях иммунитета, отягощая друг друга, приводят к развитию аутоиммунного процесса;

У значительной части пациентов с подагрой наряду с наруше нием обмена мочевой кислоты отмечают нарушения углевод ного и липидного обмена с быстро прогрессирующим и тор- пидным течением атеросклеротического поражения сосудов и сахарного диабета II типа. Эти нарушения оказывают взаи- моотягощающее действие .

Основной причиной смерти больных подагрой является уре­мия, а также сердечная недостаточность, инфаркты и инсульты, связанные с нефрогенной артериальной гипертензией и атеро­склерозом .

Терапевтические подходы. Лечение подагры базируется на сочетании трех основных компонентов: диеты, базисной тера­пии и симптоматической терапии, которые направлены, в пер­вую очередь, на купирование суставного синдрома и уменьше­ние гиперурикемии.

Диета. Антиподагрическая диета (диета №6 по АА. Покров­скому) предусматривает резкое ограничение потребления про­дуктов, богатых пуринами (мозги, печень, почки, язык, икра, сельдь, рыбные консервы, бобовые, грибы, цветная капуста, шпинат, арахис, кофе, чай, какао, шоколад, дрожжи), а в неко­торых случаях - и щавелевой кислотой, уменьшение количества потребляемых белков и липидов, разгрузочные (молочные, овощ­ные или фруктовые) дни 2 раза в неделю. Целесообразно назна­чение щелочных минеральных вод.

Базисная теарпия. При определении программы медикамен­тозной терапии подагры препаратами, нормализующими обмен и выделение пуринов, необходимо соблюдение нескольких усло­вий:

Учет типа расстройства пуринового обмена; за редким исклю чением, начинать медикаментозное лечение следует только в межприступный период;

Поддержание высокого суточного диуреза (более 2 л) и испо льзование средств, подщелачивающих мочу;

Лечение должно быть настойчивым (не допускаются переры вы более 2-3 дней) и длительным (годами) при соблюдении строгого пищевого и активного двигательного режима.

Имеются несколько специальных препаратов, которые прин ципиально можно разделить на две большие группы. Первую группу препаратов базисной терапии составляют средства, бло кирующие синтез мочевой кислоты, - урикодепрессоры, вторую группу составляют препараты, усиливающие выведение мочевой кислоты, -урикозуретики .

Ингибитор синтеза мочевой кислоты - аллопуринол (милу- рит Е§18, аллоцим §а\уа1, зилорик ШсПсотс. пуринол Ьис1\\1§ МегсЫе, урозин ВоеЬпп§ег МаппЬспп. санфипурол §апой-\Ут1:- гор) - обладает специфической способностью ингибировать фермент ксантиноксидазу, обеспечивающий превращение ги­поксантина в ксантин и затем ксантина в мочевую кислоту. Он эффективен в лечении всех типов гиперурикемии, однако, в наибольшей степени:

У больных подагрой с очевидной гиперпродукцией мочевой кислоты, нефролитиазом, почечной недостаточностью, то- фусами и при ранее отмеченной неэффективности урикозу- ретиков;

У больных уролитиазом любого генеза при суточной экскре ции мочевой кислоты выше 600 мг/сут, а также у больных мочекислой нефропатией или при высоком риске ее разви тия .

Начальная доза аллопуринола при легких формах первичной подагры - 200-300 мг в сутки - при тяжелых формах может до­стигать 400-600 мг в 2-3 приема. Снижение уровня мочевой кислоты в крови до нормы (0,32 ммоль/л) достигается обычно за 2-3 недели, это определяет переход на поддерживающие дозы препарата (100-200 мг/сут). Пациентам с гиперурикемией различ­ного происхождения с нарушенниями парциальных функций почек доза аллопуринола должна быть уменьшена на 25-30%. В таких случаях оправданно сочетание аллопуринола с урикоэлиминато- рами - в виде алломарона, таблетка которого содержит 100 мг аллопуринола и 20 мг бензобромарона.

Применение урикодепрессоров и, в первую очередь, аллопу­ринола достаточно эффективно. Однако его побочные эффекты и токсическое действие проявляются у 5-20% пациентов . Следует учитывать, что примерно у 1/4 больных подагрой в той или иной степени нарушаются функции печени, что требует особой осторожности при назначении аллопуринола. Трудности в достижении купирования расстройств пуринового обмена про­диктовали необходимость поиска новых методов их коррекции. В этой связи интересен опыт применения антагонистов пурина. Однако, как отмечает О.В. Синяченко (1990), этот метод лече­ния имеет четкие показания и противопоказания и не может широко применяться у больных подагрой .

Урикозуретики снижают плазменное содержание мочевой кис­лоты путем усиления ее почечной экскреции. Это достигается путем частичного подавления реабсорбции мочевой кислоты в проксимальном канальце или через иные механизмы . К группе урикозуретических препаратов относятся пробенецид, этебенецид (этамид), ацетилсалициловая кислота в больших до­зах, сульфинпиразон, кетазон, бензбромарон и др.. Показаниями для их изолированного назначения могут служить:

Отсутствие выраженной подагрической нефропатии;

Смешанный тип подагры при суточной экскреции уратов ме нее 3,5 ммоль ( непереносимость аллопуринола.

Препаратом первого выбора считают пробенецид \Уе1таг РЬаппа (бенемид). Начальная доза - 0,5 г 2 раза в день, которая затем повышается до эффективной, обычно составляющей 1,5-2 г в сут и на таком уровне сохраняется до достижения нормализа­ции урикемии. Поддерживающая доза - 0,5 г 1-2 раза в день. В больших дозах повышает экскрецию мочевой кислоты, блокируя канальцевую реадсорбцию, в малых дозах только блокирует ка­нальцевую секрецию. Действие препарата блокируется салици- латами. Со своей стороны пробенецид нарушает почечную экск­рецию пенициллинов и индометацина, метаболизм гепарина, что должно быть учтено при применении этого урикоэлиминато- ра на фоне применения антикоагулянтов. Менее эффективен этебенецид (этамид), который также тормозит реадсорбцию мо­чевой кислоты в почечных канальцах. Обычная доза этамида для взрослых: по 0,35 г 4 раза в день, курс - 10-12 дней; после неде­льного перерыва курс может быть повторен. При острых присту­пах подагры этамид практически неэффективен, аналыезирую- щего действия не оказывает, а применение НПВП затруднено.

Сульфинпиразон (антуран СлЬа) является производным пиро- золидона (бутадиона). Существенного анальгетического и противо- спалительного действия он также не оказывает, но является ак­тивным антиагрегантом, что позволяет использовать его в вос­становительном периоде после инфаркта миокарда. Суточная доза антурана - 400-600 мг в 2-3 приема после еды. Хорошо всасывается, продолжительность действия одной дозы 8-12 ч. По достиженнию эффекта переходят на поддерживающую дозу препарата - 100 мг 2-3 раза в день. Другое производное пирозо- лидона - кетазон (кебузон ЬесЫа) - напротив, обладает выра­женным противовоспалительным действием. Это позволяет ис­пользовать его во время острого приступа подагры в инъекцион­ной форме (20% раствор 5 мл) по 1-2 г в сутки в течение 2 дней, затем по 3-4 драже (по 0,25 мг) до исчезновения признаков арт­рита, с переходом на 1 драже как поддерживающую дозу. При малом объеме выделяемой мочи и почечных конкрементах лю­бого типа данные урикозурические средства противопоказаны.

Перспективным урикозурическим средством считают бензб- ромарон (дезурик ЬаЬаг, а также нормулат, хипурик), который не только интенсивно подавляет реабсорбцию уратов, но в неко­торой степени блокирует и синтез пуринов. Кроме того, под влиянием бензбромарона усиливается экскреция пуринов через кишечник. Показанием для его назначения является как пер­вичная подагра, так и латентная и вторичная гиперурикемии. Препараты бензбромарона назначают постепенно, начиная с 50 мг в день; если при лабораторном мониторинге не будет до­стигнуто отчетливого снижения урикемии, переходят на сред­нюю дозу 100 мг (1 таблетка дезурика или нормулата). При острых приступах подагры иногда сразу проводят короткий курс высоких доз - 150-200 мг в день в течение 3 дней с последую­щим переходом на поддерживающую дозу препарата. При уси­лении болей в пораженных суствах на фоне бензбромарона по­казаны НПВП. Желудочно-кишечные расстройства (понос) - достаточно редкое осложнение, но оно может быть уменьшено за счет использования микронизированной формы (хипурик), эквипотенциальная таблетка которого содержит 80 мг бензбро­марона.

Урикозуретики эффективны у 70-80% пациентов. Примерно у 9% провоцируют образование конкрементов в почках. Эффек­тивность урикозуретиков снижается при отчетливых нарушени­ях почечной функции. При снижении клубочковой фильтрации по клиренсу креатинина ниже 30 мл/мин они становятся полно­стью неэффективными .

Увеличить выведение мочевой кислоты можно с помощью энтеросорбентов. Как считал XV. КоИТ (1976), с помощью угля, принятого рег 05, возможно удаление из организма не только креатинина, но и мочевой кислоты. По данным С. Спогс1апо и соавт. , назначение коксового угля в дозе 20-50 г в сутки су­щественно снижало концентрацию мочевой кислоты в крови. Аналогичные данные получены М. Мах\\е11 и соавт. (1972). Как отмечает Б.Г. Лукичев и соавт. , в ходе энтеросорбции с ис­пользованием углеродного сорбента СКН уже на 10-й день опре­делялось статистически значимое снижение концентрации триг­лицеридов крови у почечных больных, а к 30-му дню при со­хранении тенденции к снижению триглицеридов наблюдалось снижение общего холестерина сыворотки крови. Те же авторы предлагают в качестве теста для определения показаний к ЭС при нефропатии пробное назначение таких препаратов сроком на 10 дней. Если по истечении указанного периода регистриру­ется снижение или стабилизация креатинина крови, липидов и Других характеризующих патологию веществ, то лечение надле­жит продолжить. Следует отметить, что для достижения отчетли­вого положительного клинико-лабораторного эффекта ЭС сле­дует проводить настойчиво и длительно - не менее месяца.

Симптоматическая терапия подагры включает купирование суставных подагрических атак, профилактику и лечение уроли- тиаза и коррекцию сопутствующих метаболических нарушений.

Наиболее сильным средством, купирующим острый подагри­ческий артрит, является колхицин, механизм действия которого состоит в подавлении миграции нейтрофилов и фагоцитоза ими кристаллов мочевой кислоты. Однако в ряде случаев при прове­дении терапии подагры колхицином развиваются осложнения, связанные с его токсичностью. При этом приходится быстро снижать и/или отменять прием препарата. Установлено, что у 25-40% пациентов прием колхицина не эффективен. К симпто­матическим средствам купирования подагрических атак относят нестероидные противовоспалительные препараты пиразолоно­вого (бутадион, реопирин, кетазон, фенилбутазон и др.) и индо- льного (индометацин) ряда. Однако и они обладают определен­ными побочными эффектами и ограниченной эффективностью . Иногда острую суставную атаку удается купировать то­лько при местном, внутрисуставном, или даже системном при­менении ГКС .

Целая группа гранулированных пероральных препаратов при­меняется для растворения конкрементов, содержащих мочевую кислоту, или предотвращения их образования (Уралит-11, Бле- марен, Солуран, Солимок). Основу этих препаратов составляют соли лимонной кислоты, обеспечивающие ослабление кислой реакции мочи и предотвращающие тем самым выпадение уратов в виде кристаллов. Некоторые из этих препаратов могут быть ис­пользованы для подщелачивания мочи при применении цито- статиков и лечении поздней кожной порфирии. В случаях со стойкой кислой реакцией мочи (рН менее 5,5) и наличием конк­рементов, состоящих из смеси оксалатов и уратов, предпочтите­льно использовать Магурлит и Оксалит С. Для достижения максимального эффекта желательно, чтобы реакция мочи нахо­дилась в пределах рН 6,0-6,4. Превышение этого уровня способ­ствует образованию фосфатных или практически нераствори­мых уратно-оксалатных конкрементов .

Побочные эффекты медикаментозной терапии. Все чаще по­являются сведения о наличии противопоказаний к длительному приему урикодепрессорных и урикозурических средств, а также

НПВП у больных подагрическим нефритом. Так, длительное применение аллопуринола способно вызывать гепатотоксиче- ский и нефротоксическип эффекты, что заставляет снижать дозу препарата или вовсе отменять его, вести поиск иных лекарствен­ных средств, способных воздействовать на пуриновый обмен. Установлено, что применение этамида и его аналогов из группы урикозурических препаратов противопоказано при уролитиазе, а также при прогрессировании ХПН . Длительное примене­ние препаратов этой группы при подагрической нефропатии также представляется нежелательным из-за реального повышения риска образования конкрементов в почках.

НПВП, применяемые для лечения артритов и артралгий у больных подагрой, зачастую способствуют не только повышению концентрации мочевой кислоты в крови, но и прогрессированию тубулоинтерстициалъного нефрита - одного из наиболее рас­пространенных вариантов подагрической нефропатии. Прогрес­сирование мочевого синдрома, артериальной гипертензии, уролити- аза отмечают как при нерегулярном приеме урикозурических, урикодепрессорных средств, уроантисептиков, цитратных сме­сей, гипотензивных и мочегонных препаратов, так и при регу­лярном применении этих лекарств в комплексной терапии по­дагры с подагрической нефропатией .

Следовательно, длительное лечение больных общеприняты­ми антиподагрическими препаратами на фоне отчетливой поло­жительной динамики со стороны суставов и уменьшения под­кожных тофусов не предотвращает ухудшения функций почек. Более того, при наличии признаков сформировавшейся нефро­патии дополнительное медикаментозное повреждение интерсти- ция и канальцев способно существенно ускорить развитие ХПН. Необходимость поиска новых методов лечения особо остро воз­никает у больных с плохой переносимостью традиционных пре­паратов или при развитии резистентности к ним.

Экстракорпоральная гемокоррещия. Первая попытка приме­нения экстракорпоральной гемокоррекции при лечении боль­ных подагрой в форме гемосорбции была предпринята в конце 80-х годов А.А. Матулисом и соавт. . Однако этот метод был не лишен недостатков, зачастую плохо переносился такими бо­льными и нередко имел осложнения. Нами в течение длительно­го времени исследуется эффективность использования аферез- ной технологиии в комплексном лечении подагры.

Исходя из результатов исследований и клинического опыта считаем показанным дополнение традиционной терапии подаг­ры курсовым применением экстракорпоральной гемокоррекции в следующих случаях:

При развитии резистентности к препаратам, купирующим су ставную подагрическую атаку, или к препаратам базисной те рапии подагры;

При непереносимости или плохой переносимости препаратов базисной терапии подагры, или препаратов, купирующих су ставную атаку;

При неуклонно прогрессирующем течении подагры;

При наличии прогрессирования подагрической нефропатии;

При выраженных иммунологических нарушениях. Первоначально операцией выбора являлся неселективный плаз­маферез. По окончании курса лечения все больные, получившие ПФ, отмечали положительную клиническую динамику в виде улучшения самочувствия, отсутствия артралгий, увеличения по­движности суставов. Неселективный ПФ достоверно снижал со­держание ЦИК в плазме крови больных с подагрической нефро­патией. Выявлена тенденция к нормализации концентрации сиаловых кислот, фибриногена, к снижению ниже нормы содер­жания тромбоцитов в общем анализе крови и относительной плотности мочи. Однако у 1/3 больных отмечена плохая перено­симость операции. Недостатком являлось частое развитие фено­мена «рикошета», проявлявшегося клинически резким усилени­ем суставного синдрома при одновременном повышении в крови концентрации мочевой кислоты и различных медиаторов воспаления, участвующих в патогенезе и определяющих клини­ческую картину подагры. Это заставляло прекращать лечение и возвращаться к обычной медикаментозной терапии.

Более эффективной и рациональной является условно-селек- тивная операция ПО криосорбированной аутоплазмой (КСАП). В основе модификации аутоплазмы лежит методика криообработ­ки плазмы, представленная выше. Установлено, что в обрабо­танной аутоплазме уровень мочевой кислоты снижался в сред­нем на 90%, МСМ - на 78%, ЦИК - на 78%, фибриногена - на 64%, креатинина - на 61%, триглицеридов - на 56%, бета- липоп-ротеинов - на 48%, мочевины - на 38%, холестерина - на 37%, 1§С - на 36%, 1§А - на 28%, при незначительной элиминации общего белка (на 14%) и альбуминов (на 15%).

При курсовом применении такая методика гемокоррекции обладает более выраженным детоксикационным, иммунокорри­гирующим, реокорригирующим и делипидизирующим действи­ем и большей селективностью к факторам патогенности, чем не­селективный ПФ. Кроме удаления мочевой кислоты во время экстракорпоральной операции, существенно возрастает ее экск­реция почками.

У всех 173 больных была получена клинико-лабораторная ре­миссия, выражавшаяся в купировании артралгий, исчезновении симптомов артрита, повышении функциональной способности суставов, улучшении самочувствия, нормализации лаборатор­ных и функциональных показателей. Переносимость операций в курсе была хорошей, частота феномена «урикемического рико­шета» значительно снизилась, эффект был более выраженным, ремиссия более длительной. Кроме того, урежались приступы стенокардии при наличии сопутствующей ИБС, снижалась арте­риальная гипертензия, повышалась чувствительность к базис­ной терапии, значительно уменьшалась частота ее побочных эф­фектов.

Особо следует отметить стабильность показателей функций почек (секреторно-экскреторная активность канальцевого аппа­рата на изотопной ренографии, повышение размахов относите­льной плотности мочи в пробе Зимницкого, клубочковой филь­трации и канальцевой реабсорбции) у 26 больных с диагностиро­ванной подагрической нефропатией как непосредственно после курса операций, так и через полгода после нее. Наиболее замет­но это проявлялось при сравнении группы больных, получавших комплексное лечение с применением курса плазмообменов КСАП, и обычной фармакологической терапии.

Оптимизировать лечение, сделать его более рациональным позволяет комбинация плазмосорбции с плазмообменом КСАП. Курс гемокорекции в этом случае состоит из 2 операций плаз­мафереза с плазмосорбцией и 2-3 операций ПО КСАП. Объем эксфузии при плазмаферезе составляет 35-40% оцп, объем плазмосорбции - 1 ОЦП. Замещение объема и обработка полу­ченной плазмы производятся так же, как при ПО КСАП. Эксфу- зируемая в ходе первых двух операций плазма реинфузируется больному на 3-й операции. При использовании такой схемы ле­чения значительно (в 1,6 раза) повышается эффективность уда­ления мочевой кислоты. Положительный эффект и длительная ремиссия достигается у 72% больных с гиперурикемией более 500 мкмоль/л, наиболее резистентных к проводимой терапии. При неэффективности терапии необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности назначения урикодепрессоров параллельно с проведением эфферентной терапии. . Критерием достаточ­ности курсового применения операций является нормализация уровня мочевой кислоты.

Пуриновый обмен представляет собой сложный каскад биохимических реакций, в котором принимают участие многие ферментные системы. Содержание пуринов в организме складывается из их поступления с продуктами питания и эндогенного синтеза. Большая часть солей мочевой кислоты — уратов — образуется эндогенно в процессе метаболизма нуклеиновых кислот, однако существуют и другие пути биосинтеза этих веществ. Во всех вариантах важнейшим промежуточным звеном является инозиновая кислота, которая в дальнейшем подвергается гидролизу. Образующийся гипоксантин под влиянием фермента ксантиноксидазы преобразуется в ксантин и мочевую кислоту. С точки зрения биохимии нарушения пуринового обмена представляют собой различные варианты дисбаланса между ферментными системами, отвечающими за синтез и транспортировку мочевой кислоты и ее предшественников. Существенное значение также имеет поступление значительного количества пуринов с продуктами питания.

Считается, что в организме взрослого здорового человека содержится около 1000 мг мочевой кислоты. При нарушениях обмена пуринов этот показатель может возрастать в несколько раз. Содержание мочевой кислоты в организме не является жестким параметром и не имеет какой-либо диагностической ценности. Даже основной показатель состояния пуринового обмена — концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови особой жесткостью не отличается. Минимальное и максимальное значения нормы отличаются примерно в 2,5 раза — 200-450 мкмоль/л у мужчин и 160-400 мкмоль/сут у женщин. У здоровых людей за сутки выводится и вновь синтезируется примерно 750 мг или 2/3 от общего объема мочевой кислоты. Из этого количества около 80% или 600 мг экскретируется почками. Оставшиеся 20% выводятся через желудочно-кишечный тракт. По оценке П. М. Клименко и соавт. (2010) клиренс мочевой кислоты в норме составляет 5,4-9,0 мл/мин .

Почечная экскреция уратов представляет собой сложный и многоступенчатый процесс. В клубочках происходит фильтрация уратов плазмы. Попавшие в ультрафильтрат ураты практически полностью реабсорбируются в проксимальном канальце, а затем секретируются в просвет нефрона. Некоторая часть секретированных уратов повторно реабсорбируется. Процесс активной секреции уратов очень чувствителен к различным химическим агентам. Считается, что почечную секрецию уратов повышают оротовая кислота, лозартан, эстрогены, продукты распада тетрациклина (просроченные тетрациклины обладают высокой токсичностью!); почечную экскрецию уратов понижают этамбутол, тиазиды и тиазидоподобные диуретики, в меньшей степени фуросемид и ацетазоламид . Вполне очевидно, что выраженность отмеченных эффектов сильно изменяется от препарата к препарату и далеко не всегда имеет клиническое применение. В частности, урикозурические свойства эстрогенов существенного значения не имеют. Лозартан в последнее время стал фигурировать в схемах лечения подагрического тубулоинтерстициального нефрита у пациентов, не имеющих нефролитиаза . Склонность тиазидов и индапамида уменьшать почечную экскрецию уратов и повышать их сывороточную концентрацию выражена достаточно ярко, что делает эти препараты как минимум нежелательными при суставной подагре и, особенно, при подагрической нефропатии.

Клинические варианты поражения почек вследствие нарушения пуринового обмена

Заболевания, связанные с нарушениями пуринового обмена, встречаются сравнительно часто, что делает актуальными вопросы, связанные с их лечением. Специалисты-урологи, а также большинство врачей общей практики хорошо знакомы с особенностями уратного нефролитиаза. В то же время эти специалисты нередко вовсе не имеют представления о существовании других, подчас более тяжелых заболеваний, обусловленных нарушениями пуринового обмена. Между тем все они встречаются с разной частотой в стационарах, а также при оказании амбулаторной медицинской помощи.

Наиболее значимым следствием нарушений пуринового обмена является повышение уровня мочевой кислоты в крови — гиперурикемия, которая и является основным этиологическим фактором различных патологических состояний. В зависимости от этиологии гиперурикемия подразделяется на первичную (не имеющую явной причины) и вторичную по отношению к какому-либо заболеванию.

Клиническим следствием первичной гиперурикемии является подагра в широком понимании этого термина. Сюда входит и классический острый микрокристаллический артрит, и различные варианты подагрической нефропатии, одним из которых является уратный нефролитиаз, и тофусы различной локализации, и осложнения всех этих состояний.

В группе заболеваний, связанных с первичной гиперурикемией, несколько особняком стоят генетически обусловленные нарушения пуринового обмена. Среди них синдром Леша-Нихена, болезнь Гирке, различные варианты наследственных дефектов транспортных систем почечных канальцев и другие. Отличительными признаками гиперурикемий, наследуемых по моногенному типу (то есть связанных с дефектом конкретного гена, определяющего развитие всего симптомокомплекса), являются манифестация в раннем детском возрасте, высокая гиперпродукция мочевой кислоты, быстрое, иногда даже «злокачественное» прогрессирование заболевания вплоть до формирования терминальной почечной недостаточности, часто весьма умеренная эффективность лечебных мероприятий, несмотря на максимально активную терапию .

Клиническая диагностика нарушений пуринового обмена, наследуемых по полигенному типу, в настоящее время затруднена. Проявления и характер течения заболевания в этом случае сильно варьируют в зависимости от внешних факторов, а биологический эффект значительной части генов все еще не до конца ясен .

В нефрологической и общетерапевтической практике для определения поражения почек вследствие гипер-урикемии несколько десятилетий назад было введено понятие «подагрическая почка», которое в современной медицине трансформировалось в «подагрическую нефропатию». Учитывая экспериментально доказанное повреждающее действие солей мочевой кислоты на почечные структуры, также предлагался термин «уратная нефропатия». Все эти понятия являются обобщающими и объединяют несколько достаточно сильно различающихся по своему патогенезу процессов: острую мочекислую нефропатию, уратный нефролитиаз и хронический тубулоинтерстициальный нефрит. Отдельные авторы также отмечают возможность иммунокомплексного гломерулонефрита, пусковым фактором которого служит гиперпродукция мочевой кислоты .

В урологической практике наиболее часто встречаются пациенты с уратным нефролитиазом. До 80% таких пациентов хотя бы один раз в жизни имели эпизод острого артрита, причем совершенно необязательно классической локализации — I плюснефалангового сустава. В последнее время все чаше встречаются атипичные варианты подагрического артрита, например, гонит. Кроме того, широкое и бесконтрольное применение нестероидных противовоспалительных средств зачастую смазывает клиническую картину, увеличивая удельный вес артритов с меньшей активностью воспалительного процесса. Можно отметить, что сочетание артрита и уратного нефролитиаза является не обязательным, а, скорее, характерным .

Клиническая картина конкремента почки, мочеточника общеизвестна, поэтому еще раз ее подробно описывать смысла нет. Единственно, стоит отметить, что при наиболее тяжелом, «злокачественном» течении, наряду с образованием уратных камней в просвете мочевых путей, возможно и отложение кристаллов урата в почечном интерстиции, что носит название «нефрокальциноз». В отличие от нефролитиаза, нефрокальциноз при подагре всегда двухсторонний. Нефрокальциноз не имеет каких-либо специфических симптомов. Клинические проявления сводятся к прогрессированию почечной недостаточности за счет нефросклероза. Нефрокальциноз в большинстве случаев выявляется при ультразвуковом сканировании и требует специфической терапии.

Хронический тубулоинтерстициальный нефрит является характерным и частым вариантом подагрической нефропатии. Однако, ввиду меньшей яркости клинической картины, он известен главным образом специалистам-нефрологам и ревматологам.

На начальных стадиях тубулоинтерстициального нефрита патологический процесс затрагивает в основном канальцы и почечный интерстиций, поэтому ведущим симптомом является нарушение концентрационной функции почек — полиурия с низкой плотностью мочи (гипостенурией). Протеинурия не превышает 1 г/сут или вовсе отсутствует — она связана с нарушением реабсорбции белка канальцами. Для подагрического интерстициального нефрита характерна стойкая уратурия, а также стойкая или эпизодическая микрогематурия, особенно после перенесенной респираторной вирусной инфекции.

Уровень урата крови также закономерно повышен, однако необходимо помнить, что сам по себе факт наличия хронической почечной недостаточности также является причиной гипер-урикемии. При явной клинической картине хронического тубулоинтерстициального нефрита его связь с нарушениями пуринового обмена не вызывает сомнений при следующих соотношениях уровней урата и креатинина крови: соответственно > 536 мкмоль/л и < 132 мкмоль/л; > 595 мкмоль/л и 132-176 мкмоль/л; > 714 мкмоль/л и > 176 мкмоль/л .

При иммуногистохимическом исследовании почечных биоптатов у части пациентов с клинической картиной подагрического тубулоинтерстициального нефрита было отмечено свечение С3-фракции комплемента и IgG, что характерно для иммунокомплексных гломерулонефритов. Это позволило выделить хронический гломерулонефрит как отдельный вариант подагрической нефропатии .

При прогрессировании подагрического тубулоинтерстициального нефрита закономерно развитие артериальной гипертензии и нефросклероза.

Острая мочекислая нефропатия (острая подагрическая почка) в своей основе имеет обструкцию почечных канальцев кристаллами уратов, что приводит к острой почечной недостаточности. Заболевание начинается с олигурии. Часть пациентов одновременно предъявляет жалобы на болевой синдром по типу почечной колики, макрогематурию, что может объясняться миграцией крупных кристаллов уратов по мочеточнику. Патогномоничной является высокая уратурия, не характерная для острой почечной недостаточности другой этиологии, а также значительное повышение уровня мочевой кислоты в крови (выше 850-900 мкмоль/л). В современной нефрологической практике считается, что диагноз острой мочекислой нефропатии не вызывает сомнений при соотношении уровней урата и креатинина крови (в мг) > 1 .

Предположение об острой мочекислой нефропатии основывается на сочетании трех клинических признаков — высокоактивного артрита с характерной локализацией, резкого уменьшения диуреза и кирпично-бурого цвета мочи. Диагноз тем более вероятен, если пациент указывает на имевшую место гипогидратацию любого генеза — от посещения бани и физической работы при высокой температуре воздуха до неадекватной инфузионной терапии и передозировки мочегонных, а также на употребление значительного количества мясных продуктов и/или алкоголя. При естественном течении заболевания олигурия практически всегда прогрессирует до анурии с развернутой клинической картиной острой почечной недостаточности.

Проблема острой мочекислой нефропатии тесно прилежит к вторичным гиперурикемиям. Причины повышения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови довольно многочисленны и разнообразны. Среди них: хроническая почечная недостаточность, независимо от этиологии, ожирение, особенно высоких степеней, плохо компенсированный сахарный диабет, акромегалия, гипотиреоз, гипопаратиреоз, токсикоз беременности, миелопролиферативные заболевания, саркоидоз, хроническая интоксикация свинцом, хронический алкоголизм. Прослеживается четкая связь между повышенным риском уратного нефролитиаза и наличием у пациента тяжелого псориаза, особенно суставного. В большинстве случаев выраженность гиперурикемии при этих заболевания небольшая, реже умеренная. Таким образом, нарушения пуринового обмена довольно редко значимо отражаются на клинической картине заболевания.

Самым ярким и клинически значимым вариантом вторичной гиперурикемии является «синдром лизиса опухоли» («синдром распада опухоли»), развивающийся при химиотерапии и радиотерапии лимфопролиферативных заболеваний, реже опухолей другой локализации. Ключевым компонентом этого синдрома, наряду с гиперфосфатемией и гиперкалиемией, является гиперпродукция мочевой кислоты, приводящая к развитию острой мочекислой нефропатии, причем нередко на неизмененных почках . Однако тяжелая гиперурикемия, обусловленная генетическими нарушениями, крайне редко приводит к острой мочекислой нефропатии .

Медикаментозная терапия заболеваний почек, обусловленных нарушениями пуринового обмена

Консервативная терапия любого варианта подагрической нефропатии в основе своей имеет снижение уровня гиперурикемии, а следовательно, и гиперурикурии, а также повышение растворимости урата в моче.

Всем пациентам в обязательном порядке назначается диета, цель которой уменьшить поступление пуринов в организм с пищей. Это достигается полным исключением из рациона мяса молодых животных, субпродуктов, мясные бульоны, колбас и т. д., ограниченно разрешается мясо полновозрастных животных, рыба. Пациентам рекомендуется преимущественно растительный стол, обильное щелочное питье, цитрусовые и напитки на их основе, а также полное воздержание от алкоголя.

При наличии почечной недостаточности, артериальной гипертензии, недостаточности кровообращения, ожирения вводятся дополнительные ограничения. Прежде всего, рекомендуют снизить потребление поваренной соли, так как эффективность ингибиторов АПФ, особо показанных при нефропатиях, осложненных артериальной гипертензией, да и вообще всей гипотензивной терапии напрямую зависит от объема поступающего в организм натрия. При выраженном дефиците фильтрации появляется необходимость в ограничении потреблении белка. При ожирении уменьшают общую калорийность рациона.

У ряда пациентов, например, при редко рецидивирующем уратном нефролитиазе без почечной недостаточности, при достаточной мотивации со стороны больного, вообще удается ограничиться коррекцией диеты и питьевого режима, не прибегая к назначению лекарственных препаратов.

Лекарственные средства, применяемые для патогенетического лечения подагрической нефропатии, подразделяются на:

• препараты, влияющие на метаболизм пуринов (аллопуринол, фебуксостат);
• препараты, увеличивающие почечное выведение пуринов (пробенецид, бензбромарон);
• препараты, увеличивающие растворимость мочевой кислоты и ее солей (лимонная кислота и ее соли — цитраты).

Базовым препаратом, влияющим на метаболизм пуринов, является аллопуринол, являющийся ингибитором фермента ксантиноксидазы. Под действием этого фермента происходит последний этап синтеза мочевой кислоты. Предшественники урата ксантин и гипоксантин имеют практически в 10 раз более высокую растворимость в воде по сравнению с мочевой кислотой. Остановка метаболизма пуринов на этом этапе сводит практически до нуля риск кристаллообразования, а значит, и микрокристаллического артрита, и нефропатии.

Аллопуринол показан при подагрическом тубулоинтерстициальном нефрите, острой мочекислой нефропатии, уратном нефролитиазе в сочетании с гиперурикемией, а также при химио-терапии злокачественных новообразований для профилактики развития вторичной гиперурикемии и острой почечной недостаточности. Минимально эффективная дозировка — 200 мг/сут, среднетерапевтическая — 300-400 мг/сут. При химиотерапии злокачественных новообразований требуются высокие, близкие к максимальным, дозировки аллопуринола — 600-900 мг/сут .

Аллопуринол склонен вызывать диспептические расстройства и кожную сыпь, которые отмечаются практически у каждого пятого больного. Побочные действия этого препарата чаще носят характер неприятных, но не опасных, и ввиду практически полной (вплоть по последнего времени) безальтернативности этого препарата большая часть пациентов все-таки продолжает лечение.

В последнее время на отечественном рынке появился новый ингибитор ксантиноксидазы фебуксостат, который отличается от аллопуринола более высокой селективностью . Отечественный опыт применения фебуксостата пока крайне ограничен, однако зарубежные исследователи отмечают его более высокую эффективность в отношении гиперурикемии . Однако уже сейчас можно отметить, что этот препарат является полноценной заменой аллопуринола в условиях его непереносимости, аллергии и т. д.

В заключение необходимо отметить, что ингибиторы ксантиноксидазы противопоказаны пациентам, получающим азатиоприн и 6-меркаптопурин, так как этот фермент принимает участие в их метаболизме. При совместном назначении резко возрастает риск токсичности, прежде всего костномозговой.

За рубежом также применяется рекомбинантная уратоксидаза — расбуриказа. Препарат существенно эффективнее аллопуринола снижает гиперурикемию и применяется, главным образом, в гематологической практике для профилактики острой уратной нефропатии .

Лекарственные средства, увеличивающие почечное выведение пуринов, — урикозурические препараты — угнетают процесс реабсорбции урата из просвета почечных канальцев. В современной клинической практике эта группа лекарственных средств применяется очень ограниченно. Далеко не у всех пациентов они демонстрируют достаточную эффективность. Кроме того, результатом прямого фармакологического эффекта — увеличения почечной экскреции урата — является рост риска нефролитиаза. Самый известный урикозурический препарат — пробенецид в настоящее время практически отсутствует на отечественном рынке. Бензбромарон зарегистрирован в России, но имеется лишь в очень небольшом количестве. Все урикозурические средства в организме подвергаются печеночному метаболизму и обладают некоторой гепатотоксичностью. Еще одной особенностью этих препаратов является огромное число лекарственных взаимодействий, что затрудняет их применение в составе многокомпонентных схем.

Цитратная терапия является неотъемлемой составляющей медикаментозного лечения подагрической нефропатии. Действие солей лимонной кислоты на процесс кристаллобразования в моче многогранно. Растворимость мочевой кислоты значительно меняется в зависимости от реакции среды. В кислой среде ураты имеют очень плохую растворимость и легко переходят в твердую фазу — кристаллизуются. При нейтральной или щелочной реакции растворимость этих солей увеличивается. Основным эффектом цитратов является способность защелачивать мочу, что предотвращает кристаллизацию уратов и создает условия для растворения уже сформированных кристаллов. На этом основана литолитическая терапия. Однако при щелочной реакции среды уменьшается растворимость фосфатов. Наслоение пленки фосфата на уратный камень делает практически бесперспективным процесс дальнейшего литолиза. Это диктует необходимость тщательного контроля за реакцией мочи на протяжении всего курса лечения. В современных условиях на смену эмпирическому применению растительного сырья, богатого лимонной кислотой и ее солями, пришли лекарственные средства, включающие в себя химически чистый цитрат и набор тест-полосок для мониторирования реакции мочи.

Исследования 1980-90-х гг. продемонстрировали эффективность литолиза уратных камней с применением цитратных смесей в режиме монотерапии порядка 75-80% . В настоящее время в результате совершенствования методики эффективность литолиза удалось повысить до 85-90% в зависимости от особенностей химического состава конкрементов .

В последние годы появились работы, свидетельствующие о целесообразности включения препаратов цитрата в многокомпонентные схемы терапии. В частности, при уратных камнях мочеточника, особенно его дистальной трети, комбинированная терапия, включающая цитрат и тамсулозин, привела к самостоятельному отхождению 84,8% конкрементов, что достоверно отличается от групп пациентов, получавших монотерапию этими препаратами (68,8% и 58,8% соответственно), а также от пациентов, получавших плацебо (26,1%) .

Имеются убедительные доказательства эффективности комбинации аллопуринола и цитрата при подагрическом интерстициальном нефрите. Двенадцатинедельный курс комбинированной терапии, включающей цитрат 3 г/сут и аллопуринол 100-200 мг/сут, привел к росту скорости клубочковой фильтрации в среднем на 15 мл/мин по сравнению с контрольной группой. Также существенно повысился и клиренс мочевой кислоты. Отметим низкую дозировку аллопуринола. Минимально эффективной считается 200 мг/сут, а 100 мг/сут — вообще субклиническая дозировка, тем не менее, она оказалась эффективной. Можно сделать предположение о возможном потенцировании эффектов аллопуринола и цитрата. Дополнительным позитивным следствием должно быть снижение частоты побочных действий аллопуринола, что является существенным лимитирующим фактором при медикаментозном лечении подагрической нефропатии. К сожалению, авторы не акцентировали на этом внимание .

Более яркий эффект цитрата в отношении функции почек отмечен при лечении хронического интерстициального нефрита, обусловленного гипер-урикемией, у пациентов, страдающих ожирением .

Механизм действия цитрата не ограничивается защелачиванием мочи. Цитрат является одним из физиологических ингибиторов кристаллообразования. Так как моча в норме представляет собой пересыщенный солевой раствор, присутствие в ней ингибиторов кристаллообразования служит необходимым условием адекватного функционирования всей системы мочевыделения. Гипоцитратурия является одним из факторов, способствующих камнеобразованию. Этим может объясняться эффективность цитратных смесей не только при уратном, но и при кальций-оксалатном нефролитиазе .

Наряду с вышеописанными механизмами действия, соли лимонной кислоты дополнительно обладают антисептическим, цитопротективным и метаболическим эффектами, которые также могут находить применение в клинической практике. В частности, C. Strassner и A. Friesen сообщают об исчезновении кандидурии у 16 пациентов из 18 на фоне терапии цитратными смесями, что, вероятно, связано с изменением реакции мочи . Заключение о цитопротективном эффекте цитрата сделано на основании успешных попыток P. Bruhl и соавт. предотвращать с его помощью химическую травму слизистой мочевого пузыря при терапии препаратами из группы оксазафосфоринов — циклофосфамидом и ифосфамидом (в современной онкологической и нефрологической практике с этой целью применяется препарат из группы муколитиков — месна, практически не влияющий на кислотно-щелочное состояние). Кроме того, сообщается об использовании цитрата для коррекции ацидоза вследствие уретеросигмостомии .

Основная сложность при цитратной терапии уратного нефролитиаза заключается в подборе адекватной дозировки препарата. Н. К. Дзеранов, на протяжении многих лет изучавший и разрабатывавший этот аспект, рекомендует начинать с назначения диеты и оценки реакции мочи в течение 5 дней в строго определенное время суток. На основании полученных средних значений уровня рН мочи определяется начальная доза препарата и, главное, ее распределение в течение суток. Через 5 дней лечения снова определяются средние показатели реакции мочи в строго аналогичное время суток и, при необходимости, проводится коррекция дозировки препарата . «Интерактивное», то есть в реальном времени, изменение дозировки цитрата неэффективно и даже небезопасно, так как приводит к скачкам уровня рН, что может вызвать кристаллизацию фосфата.

Ввиду того, что цитрат в норме присутствует в организме, лекарственные средства на его основе практически лишены токсичности. Тем не менее, существуют клинические ситуации, когда применение этих препаратов требует осмотрительности. Применение цитратных смесей нежелательно при острой мочекислой нефропатии и вообще при острой почечной недостаточности любой этиологии. Лимитирующим фактором здесь выступает не цитрат-ион, а калий, выведение которого в этой клинической ситуации затруднено. При острой мочекислой нефропатии целесообразно введение 4% раствора гидрокарбоната натрия, физиологического раствора и т. д. в сочетании с петлевыми диуретиками. Необходимо поддерживать диурез на уровне не менее 100-150 мл/час, рН мочи не ниже 6,5. При возможности назначаются ингибиторы ксантиоксидазы. Цитратные смеси целесообразны при восстановлении диуреза и достижении скорости клубочковой фильтрации 25-30 мл/мин, когда риск гиперкалиемии практически отсутствует .

При тяжелой недостаточности кровообращения лимитирующим фактором является повышенное поступление в организм натрия, также содержащегося в цитратных смесях. Иногда в этой ситуации предпочтительнее оказывается ацетазоламид. Данный препарат из группы диуретиков — ингибиторов карбоангидразы сильно, а главное, неконтролируемо защелачивает мочу, что делает его неконкурентоспособным по сравнению с цитратом при медикаментозной терапии уратного нефролитиаза. Однако ацетазоламид — практически единственная возможность повысить уровень рН мочи, не прибегая к введению солей, что в условиях тяжелой сердечной недостаточности крайне нежелательно.

Таким образом, медикаментозное лечение пациентов с заболеваниями почек, обусловленными нарушениями обмена пуринов, несмотря на весьма ограниченный выбор лекарственных препаратов и кажущуюся простоту их выбора, представляет собой сложную и многогранную проблему, требующую междисциплинарного подхода.

Литература

1. Клименко П. М., Чабанов В. А., Акиншевич И. Ю. Возможности консервативного лечения больных уратным нефролитиазом // Новости медицины и фармации. 2010. № 3. С. 5-7.
2. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск Х. 2009 год. Под ред. Чучалина А. Г., Белоусова Ю. Б., Яснецова В. В. М.: ЗАО РИЦ «Человек и лекарство».
3. Щербак А., Бобкова И., Козловская Л. Профилактика и лечение поражения почек у больных с уратным дисметаболизмом // Врач. 2013. № 6. С. 6-10.
4. Doherty M. New insights into the epidemiology of gout // Rheumatology. 2009; 48 (2): 2-8.
5. Нефрология. Руководство для врачей. Под редакцией И. Е. Тареевой. М.: Медицина. 2000. 688 с.
6. Нефрология. Национальное руководство. Под ред. Н. А. Мухина. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2009. 716 с.
7. Kenny J., Goldfarb D. Update on the pathophysiology and manadgment of uric and renal stones // Curr. Rheumatol. Rep. 2010. 12: 125.
8. Coffier B., Altman A., Pui C. H. Guidelines for the management of pediatric and adult tumor lysis syndrome: an evidence-based review // J. Clin. Oncol. 2008; 26: 27-67.
9. Becker M., Kisicki J., Khosravan R. Febuxostat (TMX-67), a novel, non-purine, selective inhibitor of xanthine oxidase, is safe and decreases serum urate in heathy volunteers // Nucleos. Nucleic Acids. 2004; 23: 1111.
10. Chugtai M. N., Khan F. A., Kaleem M., Ahmed M. Management of uric acid stone // J Pak Med Assoc. 1992, Jul; 42 (7): 153-155.
11. Petritsch P. H. Uric acid calculi: results of conservative treatment // Urology. 1977 Dec; 10 (6): 536-538.
12. Елисеев М. С., Денисов И. С., Барскова В. Г. Применение цитрата Уралит-У у больных подагрой и нефролитиазом // Совpeменная ревматология. 2012. № 3. С. 13-15.
13. Пасечников С. П., Митченко М. В. Современные аспекты цитратной терапии при мочекаменной болезни. Опыт применения препарата Уралит-У // Здоровье мужчины. 2007. № 3. С. 109-113.
14. El-Gamal O., El-Bendary M., Ragab M., Rasheed M. Role of combined use of potassium citrate and tamsulosin in the management of uric acid distal ureteral calculi // Urological Research. 2012, June, Vol. 40, Issue 3, p. 219-224.
15. Saito J., Matsuzawa Y., Ito H., Omura M., Ito Y., Yoshimura K., Yajima Y., Kino T., Nishikawa T. The alkalizer citrate reduces serum uric Acid levels and improves renal // Endocr Res. 2010; 35 (4): 145-154.
16. Saito J., Matsuzawa Y., Ito H., Omura M., Kino T., Nishikawa T. Alkalizer Administration Improves Renal Function in Hyperuricemia Associated with Obesity // Japanese Clinical Medicine. 2013: 4.
17. Butz M. Oxalate stone prophylaxis by alkalinizing therapy // Urologe A. 1982, May; 21 (3): 142-6.
18. Ito H. Combined administration of calcium and citrate reduces urinary oxalate excretion // Hinyokika Kiyo. 1991, Oct; 37 (10): 1107-1110.
19. Berg C., Larsson L., Tiselius H. G. Effects of different doses of alkaline citrate on urine composition and crystallization of calcium oxalate // Urological Research 1990, February, Vol. 18, Issue 1, p. 13-16.
20. Strassner C., Friesen A. Therapy of candiduria by alkalinization of urine. Oral treatment with potassium-sodium-hydrogen citrate. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7498850 .
21. Bruhl P., Hoefer-Janker H., Scheef W., Vahlensieck W. Prophylactic alkalization of the urine during cytostatic tumor treatment with the oxazaphosphorine derivatives, cyclophosphamide and ifosfamide // Onkologie. 1979, Jun; 2 (3): 120-124.
22. Sasagama I., Nakada T., Ishgooka M., Kubota Y., Sawamura T. Efect of standardized mixture of potassium and sodium citrate and citric acide (Uralit-U) on the correction of postoperative acidosis in patients who underwent uireterosigmostomy // Nephron. 1994; 66: 477-478.
23. Дзеранов Н. К., Рапопорт Л. М. Литолитическая терапия. Практические рекомендации. М.: ООО «Информполиграф». 2011. 16 с.

С. К. Яровой 1 , доктор медицинских наук
Р. Р. Максудов

ФГБУ НИИ урологии МЗ РФ, Москва

Самым частым нарушением обмена пуринов является повышенное образование мочевой кислоты с развитием гиперурикемии. Особенностью является то, что растворимость солей мочевой кислоты (уратов) в плазме крови невелика и при превышении порога растворимости в плазме (около 0,7 ммоль/л) они кристаллизуются в периферических зонах с пониженной температурой.

В зависимости от длительности и тяжести гиперурикемия проявляется:

1. Появление тофусов (греч. tophus – пористый камень, туф) – отложение уратных кристаллов в коже и подкожных слоях, в мелких суставах ног и рук, в сухожилиях, хрящах, костях и мышцах.
2. Нефропатии в результате кристаллизации мочевой кислоты с поражением почечных канальцев и мочекаменная болезнь .
3. Подагра – поражение мелких суставов.

Для диагностики нарушений используют определение концентрации мочевой кислоты в крови и моче.

Нарушения обмена пуринов

Подагра

Когда гиперурикемия принимает хронический характер, говорят о развитии подагры (греч. poclos – нога, agra – захват, дословно – "нога в капкане").

В крови мочевая кислота находится в форме ее солей – уратов натрия . Из-за низкой растворимости ураты способны оседать в зонах с пониженной температурой, например, в мелких суставах стоп и пальцев ног. Накапливающиеся в межклеточном веществе ураты некоторое время фагоцитируются, но фагоциты не способны разрушить пуриновое кольцо. В результате это приводит к гибели самих фагоцитов, к выходу лизосомальных ферментов, активации свободнорадикального окисления и развитию острой воспалительной реакции – развивается подагрический артрит . В 50-75% случаев первым признаком заболевания является мучительная ночная боль в больших пальцах ног.

Длительное время подагру считали "болезнью гурманов", однако затем внимание исследователей переместилось к наследственному изменению активности ферментов метаболизма пуринов:

• увеличение активности ФРДФ-синтетазы – приводит к избыточному синтезу пуринов,
• уменьшение активности – из-за этого ФРДФ не используется для реутилизации пуриновых оснований, а участвует в первой реакции их синтеза. В результате возрастает количество разрушающихся пуринов и одновременно повышается их образование.

Оба ферментативных нарушения рецессивны и сцеплены с X-хромосомой. Подагрой страдает 0,3-1,7% взрослого населения земного шара, соотношение заболевших мужчин и женщин составляет 20: 1.

Основы лечения

Диета – снижение поступления предшественников мочевой кислоты с пищей и уменьшение ее образования в организме. Для этого из рациона исключаются продукты, содержащих много пуриновых оснований – пиво, кофе, чай, шоколад, мясные продукты, печень, красное вино. Предпочтение отдается вегетарианской диете с количеством чистой воды не менее 2 л в сутки.

К лекарственным средствам лечения подагры относят аллопуринол , по структуре схожий с гипоксантином. Ксантиноксидаза окисляет аллопуринол в аллоксантин , и последний остается прочно связанным с активным центром фермента и ингибирует его. Фермент осуществляет, образно говоря, самоубийственный катализ . Как следствие, ксантин не превращается в мочевую кислоту, и поскольку гипоксантин и ксантин лучше растворимы в воде, то они более легко выводятся из организма с мочой.

Мочекаменная болезнь

Мочекаменная болезнь заключается в образовании солевых кристаллов (камней) разной природы в мочевыводящих путях. Непосредственно образование мочекислых камней составляет около 15% от всех случаев этой болезни. Мочекислые камни в мочевыводящих путях откладываются примерно у половины больных подагрой .

Наиболее часто такие камни представлены в дистальных канальцах и собирательных трубочках. Причиной отложения кристаллов мочевой кислоты является гиперурикемия и повышенное выведение уратов натрия с мочой. Главным провоцирующим фактором кристаллизации является увеличение кислотности мочи . При понижении рН мочи ниже 5,75 ураты (енольная форма) переходят в менее растворимую кетоформу и кристаллизуются в почечных канальцах.

Закисление мочи (в норме 5,5-6,5) возникает по различным причинам. Это может быть избыточное питание мясопродуктами, содержащими большое количество нуклеиновых кислот , аминокислот и неорганических кислот , что делает такую пищу "кислой" и снижает рН мочи. Также кислотность мочи усиливается при ацидозах различного происхождения (Кислотно-основное состояние).

Основы лечения

Так же, как при подагре, лечение сводится к беспуриновой диете и использованию аллопуринола . В дополнение рекомендуется растительная диета , приводящая к защелачиванию мочи, что увеличивает в первичной моче долю более растворимых в воде солей мочевой кислоты – уратов. Вместе с этим, уже имеющиеся кристаллы мочевой кислоты (а также оксалатов) способны растворяться при подщелачивании мочи.

Лекарственное лечение непременно должно сопровождаться соблюдением беспуриновой диеты с большим количеством чистой воды , в противном случае неизбежно появление ксантиновых кристаллов в тканях и ксантиновых камней в почках.

Синдром Леша-Нихана

Болезнь Ле ша-Ни хана (частота 1:300000) – это полное врожденное отсутствие активности гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы , фермента, отвечающего за реутилизацию пуриновых оснований. Признак рецессивный и сцеплен с Х-хромосомой. Впервые его описали в 1964 г в США студент-медик Майкл Леш и педиатр Уильям Нихан.

Дети рождаются клинически нормальными, только к 4-6 месяцу обнаруживаются отклонения в развитии, а именно – отставание физического развития (с трудом держит голову), повышенная возбудимость, рвота, периодическое повышение температуры. Выделение мочевой кислоты можно обнаружить еще раньше по оранжевой окраске пеленок. К концу первого года жизни симптомы нарастают, развивается нарушение координации движений, хореоатетоз, корковый паралич, спазм мышц ног. Наиболее характерный признак заболевания проявляется на 2-3-м году жизни – аутоагрессия или самокалечение – неодолимое стремление детей кусать себе губы, язык, суставы пальцев на руках и ногах.