О каком «фантастическом» лекарстве от рака говорила министр Скворцова.

Две терапевтические стратегии значительно улучшили показатели выживаемости пациентов с прогрессирующей меланомой за последние годы: иммунотерапия ингибиторами чекпойнтов и таргетная терапия, блокирующая BRAF и MEK. BRAF- и MEK-ингибиторы показаны 40–50% пациентов, у которых выявляют BRAF V600 мутацию, в то время как иммунотерапия эффективна независимо от BRAF- статуса .

Иммунотерапевтические препараты, а именно ингибиторы чекпойнтов, стали революционными в лечении многих видов рака, но первый прорыв был достигнут у пациентов с меланомой. Речь идет о так называемых ингибиторах чекпойнтов. Чекпойнт-механизмы, включая CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 - цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный антиген 4), подавляющий раннюю Т-клеточную функцию, и механизм PD-1 (programmed death-1 - программированной смерти-1), регулирующий Т-клеточную активность в эффекторную фазу, могут использоваться опухолями для уклонения от иммунного ответа .

Ингибиторы чекпойнтов восстанавливают антиопухолевый иммунный ответ и стали основой в лечении рака. Несколько ингибиторов чекпойнтов широко исследуются, включая анти-CTLA-4 моноклональное антитело ипилимумаб и анти-PD-1 моноклональные антитела пембролизумаб и ниволумаб; все они одобрены для лечения прогрессирующей меланомы, демонстрируют клиническую активность и открывают новые возможности лечения .

Ипилимумаб - первый одобренный FDA в 2011 г. чекпойнт-ингибитор. С того времени клинический опыт показал, что только у около 20% пациентов с поздними стадиями меланомы наблюдается длительный ответ на ипилимумаб и за это можно заплатить высокой ценой с точки зрения побочных эффектов, потому что ипилимумаб ассоциируется с такими побочными явлениями, как колиты, требующие отмены препарата .

В 2014 г. FDA одобрен первый препарат из группы ингибиторов чекпойнтов анти-PD-1 для лечения нерезектабельной и метастатической меланомы - пембролизумаб - высокоселективное гуманизированное моноклональное IgG 4 антитело против PD-1. Блокада PD-1 рецептора препятствует связыванию с лигандами PD-L1/PD-L2 и позволяет сохранить эффекторные функции Т-клеток .

В исследовании III фазы KEYNOTE-006 пембролизумаб продемонстрировал значительное превосходство в общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования и объективных ответах по сравнению с ипилимумабом (рис. 1 ) .

Рис. 1. Пембролизумаб по сравнению с ипилимумабом в исследовании KEYNOTE-006. Кривые Каплана - Мейера: а - общая выживаемость; б - выживаемость без прогрессирования

Обновленные данные KEYNOTE-006 представлены Каролин Роберт на ASCO 2017 . В целом, в исследовании приняли участие 834 пациента из 16 стран; 279 из них получали пембролизумаб каждые 2 нед, 277 - пембролизумаб каждые 3 нед, a 278 - ипилимумаб, 80,5% пациентов имели PD-L1-позитивный статус.

Медиана наблюдения на момент анализа составила 33,9 мес.

Медиана общей выживаемости в группе пембролизумаба была в 2 раза выше по сравнению с ипилимумабом, составив 32,3 vs 15,9 мес, медиана без прогрессирования - 8,3 vs 3,3 мес соответственно.

Отдельно стоит отметить, что у 91% пациентов, прекративших лечение пембролизумабом по истечении 2 лет, в рамках дизайна протокола достигнутый частичный или полный ответ сохранялся после прекращения приема пембролизумаба. На момент анализа медиана наблюдения этой когорты пациентов составила 9,7 мес.

Безусловно, большой интерес для клинического онколога с практической точки зрения представляют данные выживаемости пациентов в долгосрочной перспективе.

На EADO 2017 К. Роберт представила данные исследования KEYNOTE-001, I фазы мультикогортного открытого исследования пембролизумаба, в которое были включены 655 пациентов. Целью представленного анализа была оценка выживаемости через 4 года у пациентов, получавших пембролизумаб. Медиана наблюдения на момент анализа составила 43 мес.

4-летняя общая выживаетесь составила 37%, а у пациентов, получавших пембролизумаб в первой линии, - 48% . Можно сделать вывод, что почти половина пациентов, лечившихся пембролизумабом, живы через 4 года. Отдельно была проанализирована когорта пациентов (67 человек), достигших полного ответа и прекративших прием пембролизумаба. Медиана достижения полного ответа - 13 мес (от 3 до 36 мес), медиана времени после прекращения приема пембролизумаба - 16 мес. У 91% пациентов ответ сохранился .

Пристальное внимание во всех исследованиях, посвященных эффективности ингибиторов чекпойнтов, уделялось побочным эффектам данных препаратов, так как их воздействие на все системы организма коренным образом отличается от известных побочных эффектов традиционных цитостатических препаратов.

Наиболее часто возникающими побочными эффектами любой степени тяжести у пациентов, принимавших пембролизумаб, были усталость, зуд и сыпь. Побочные эффекты III–IV степени отмечали у 14% пациентов, наиболее частым нежелательным явлением была усталость (1,8% пациентов). Другие побочные эффекты серьезной степени тяжести наблюдались в менее 1% случаев: колиты (n=9; 1%), гипертермия (n=6; 1%) и пневмониты (n=5; 1%). Прекращение лечения в связи с побочными явлениями случилось у 27 пациентов (4%). Иммуноопосредованные побочные эффекты любой степени тяжести: гипотиреоидит (n=49; 7%), пневмонит (n=18; 3%), гипертиреоидит (n=15; 2%), колит (n=11; 2%), тяжелые кожные реакции (n=11; 2%), тиреоидит (n=8; 1%), увеит (n=6; 1%), гепатит (n=4; 1%), гипофизит (n=3; 0,5%), гипопитуитаризм (n=3; 0,5%), нефрит (n=3; 0,5%) и миозит (n=2; 0,3%). Все эти побочные эффекты были I или II степени тяжести, кроме 23 случаев III степени (у 9 пациентов - тяжелые кожные реакции, 7 - колит, 2 - гипертиреоидит и пневмонит, у 1 - гепатит, гипотиреоидит и нефрит) и 3 нежелательных явления IV степени (у 1 пациента - гепатит, гипофизит, нефрит) .

В свете изложенных данных мы хотим представить клинический случай лечения метастатической меланомы с использованием пембролизумаба.

Пациент Ш. , 33 года, обратился в нашу клинику в хорошем состоянии, без активных жалоб на момент осмотра. В объективном статусе не отмечалось отклонений: кожные покровы пациента без видимых изменений, периферические лимфоузлы не увеличены ни в одной из групп. В области правой ушной раковины послеоперационный шов. Дыхание везикулярное, определяется над всей поверхностью легких, хрипы не выслушиваются. Живот обычной формы, мягкий, при пальпации безболезненный, увеличения печени или селезенки не отмечается. Периферических отеков нет. Физиологические показатели в норме.

Из анамнеза известно, что в октябре 2015 г. у пациента было удалено 2 образования кожи в области правой ушной раковины. В патогистологической лаборатории по месту жительства одно из образований было диагностировано как эпителиоидный невус, а второе - папилломатозный эндодермальный невус .

До февраля 2017 г. пациент находился в удовлетворительном состоянии, пока на компьютерной томограмме, выполненной по месту жительства, не была диагностирована и подтверждена правосторонняя шейная лимфаденопатия. В марте 2017 г. пациенту произведена эксцизионная биопсия лимфоузла из данного конгломерата. Гистологическое заключение, полученное в одной из лабораторий, свидетельствовало в пользу метастаза светлоклеточной опухоли.

Пациент обратился в нашу клинику для пересмотра гистологических препаратов и уточнения диагноза. Ревизия препаратов в референтной патогистологической лаборатории подтвердила следующий диагноз: первое образование представляло собой полипоидный дермальный невус, а второе - полипоидную злокачественную меланому с инвазией более 1 мм. В удаленном лимфоузле (март 2017 г.) также выявлен метастаз эпителиоидной злокачественной меланомы.

После подтверждения гистологического диагноза у пациента выполнено базовое ПЭТ-КТ-исследование.

При метаболической ПЭТ-КТ, произведенной для оценки распространенности поражения известной злокачественной меланомой, выявлено единичное поражение правой лопатки в виде метаболически активного литического очага (рис. 2 ). Других патологических изменений, которые бы свидетельствовали в пользу метаболически активного неопластического поражения, на момент базового сканирования не отмечено.

Рис. 2. Базовая ПЭТ-КТ, демонстрирующая солитарное метастатическое поражение известной злокачественной меланомы: проекция максимальных интенсивностей ПЭТ-изображений (слева) с солитарным патологическим очагом накопления радифармпрепарата, а также аксиальная томограмма и объединенное ПЭТ-КТ-изображение (fusion) на соответствующем данному очагу уровне (справа), демонстрирующие гиперметаболическое литическое поражение правой лопатки

Согласно полученным данным гистологического исследования и данным ПЭТ-КТ-исследования установлен диагноз: меланома правой ушной раковины T3N1M1 с метастазами в шейные лимфоузлы и в правую лопатку.

После исследования BRAF статуса у пациента выявлена BRAF -мутация экзона 15: p.V600E; c.1799T>A.

В соответствии с рекомендациями NCCN (NCCN Guidelines ® Melanoma Version 1.2017), для пациента в первую очередь рассматривали 2 варианта лечения: комбинация BRAF + МЕК ингибиторов вемурафениба + кобиметиниба либо пембролизумаб в монотерапии (рис. 3 ).

Рис. 3. NCCN Guidelines ® Melanoma Version 1.2017. Системная терапия при нерезектабельной либо метастатической меланоме

Пациенту было предложено начать лечение пембролизумабом 200 мг внутривенной инфузией в течение 30 мин каждые 3 нед.

Таким образом, в апреле 2017 г. пациент получил 1-й цикл лечения пембролизумабом в суммарной дозе 200 мг, а также первую инфузию ибандроновой кислоты в связи с установленным метастатическим поражением лопатки. Лечение продолжалось до 4 введений пембролизумаба на фоне хорошего самочувствия пациента и отсутствия каких-либо отклонений в лабораторных показателях, включая уровень гормонов щитовидной железы (TSH, free T3, free T4).

После 4 циклов лечения пациенту проведено промежуточное ПЭТ-КТ-исследование: сохраняющийся единичный очаг метастатического поражения в правой лопатке, без существенной метаболической динамики, с частичной склеротизацией очага. Появления новых гиперметаболических очагов, которые бы свидетельствовали в пользу новых метастатических поражений или прогрессии заболевания, не выявлено.

Лечение пембролизумабом было продолжено до 8 циклов. При этом у пациента не отмечалось никаких побочных явлений на фоне лечения. В объективном статусе пациента также не зафиксировано изменений. По-прежнему не наблюдалось отклонений от референтных значений гормонов щитовидной железы (TSH, free T3, free T4).

После 8 циклов лечения пациенту проведено второе промежуточное ПЭТ-КТ-исследование, на котором не выявлено изменений по сравнению с предыдущим.

На сегодня пациент получил 12 циклов лечения пембролизумабом. Отмечается минимальная кожная токсичность (I степень) в виде уртикарных высыпаний на коже левого плеча, не требующая применения дополнительных лекарственных препаратов, включая средства, содержащие кортикостероиды. Также пациент продолжает получать бисфосфонаты.

После 12 циклов лечения пембролизумабом пациенту проведено финальное ПЭТ-КТ-исследование: выявлено единичное поражение лопатки без выраженной динамики, по сравнению с базовым сканированием отсутствие новых очаговых изменений, характерных для развития метастатической болезни.

Учитывая сохраняющийся солитарный метастаз в правой лопатке, пациенту было предложено провести стереотаксическое гипофракционное облучение данного очага на фоне продолжения лечения пембролизумабом.

На наш взгляд, результат лечения стоит расценивать как стабилизацию заболевания.

Список использованной литературы

1. McArthur G.A., Ribas A. (2013) Targeting oncogenic drivers and the immune system in melanoma. J. Clin. Oncol., 31(4): 499–506.

2. Pardoll D.M. (2012) The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat. Rev. Cancer, 12: 252–264.

3. Schachter J., Ribas A., Long G.V. et al. (2017) Pembrolizumab versus Ipilimumab for Advanced Melanoma: final overall survival results of a multicenter, randomized, open-label phase 3 study (KEYNOTE-006). The Lancet, 390(10105): 1853–1862.

4. Schadendorf D., Hodi F.S., Robert C. et al. (2015) Pooled analysis of long-term survival data from phase II and phase III trials of ipilimumab in unresectable or metastatic melanoma. J. Clin. Oncol., 33: 1889–1894.

5. Ribas A., Hamid O., Daud A. et al. (2016) Association of Pembrolizumab With Tumor Response and Survival Among Patients With Advanced Melanoma. JAMA, 315(15): 1600–1609.

6. Robert C. ASCO June 2017.

7. Robert C. EADO June 2017.

8. NCCN Guidelines ® Melanoma Version 1.2017.

Клінічний випадок лікування пацієнта з меланомою з використанням чекпойнт-інгібітора пембролізумабу (анти-PD-1 моноклональних антитіл)

В.Г. Косинова, кандидат медичних наук, завідувач відділу хіміотерапії

Лікарня ізраїльської онкології LISOD, Київська обл., Обухівський р-н, с. Плюти

Резюме. У статті ми представляємо клінічний випадок пацієнта з метастатичною меланомою. Пацієнт отримував лікування імунним чекпойнт-інгібітором пембролізумабом. Доза препарату Кітруда ® становила 2 мг/кг (загальна доза 200 мг) кожні 3 тиж. У публікації ми обговорюємо тактику спостереження і лікування цього пацієнта. Ми продовжуємо лікування пембролізумабом і пропонуємо стереотаксичну променеву терапію одиночних метастазів в лопатці.

Ключові слова: інгібітори імунних чекпойнтів, меланома, пембролізумаб.

A clinical case of treating of a patient with melanoma using checkpoint inhibitor pembolizumab (anti-PD-1 monoclonal antibody)

V.G. Kosinova, MD, PhD, Head of Chemotherapy Department

Hospital of Izraeli Oncology LISOD, Pliuty, Obukhivskyi dist., Kyiv region

Summary. In article we present clinical case of patient with metastatic melanoma. Patient was treated with immune checkpoint inhibitor pembrolizumab. Dosage of Keytruda ® was 2 mg/kg (200 mg total dose) every 3 weeks. We discuss observation and treatment tactics of this patient. We continue pembrolizumab treatment and propose stereotactic radiation therapy of solitary metastasis in scapula.

Key words: immune checkpoint inhibitors, melanoma, pembrolizumab.

Адрес:
Киевская обл., Обуховский р-н, с. Плюты
Больница израильской онкологии LISOD

Настоящая информация предоставлена компанией MSD в качестве профессиональной поддержки специалистам здравоохранения. Информация, относящаяся к любому продукту(-ам), может не совпадать с инструкцией по применению препарата. Пожалуйста, ознакомьтесь с полным текстом инструкции для получения точной информации или данных по продуктам, рассматриваемым в настоящей публикации, до назначения.

ONCO-1242906-0000

Глава Минздрава профессор Скворцова В.И. сообщила, что в России появилось лекарство от рака, которое меняет принципы лечения онкологии. Задача ученых - перепрограммировать иммунитет больного так, чтобы он вновь мог уничтожать раковые клетки, стала реальностью.

Для участия в онкоисследовании периодически проводится набор пациентов, у которых нет положительного результата от традиционных методов лечения. Данное лекарство от рака, это прорыв, революционное открытие в системе онкотерапии.

Новое российское лекарство от рака PD 1

Глава Минздрава В. Скворцова представила новое лекарство от рака анти PD 1 для лечения онкологических заболеваний. Эффективность PD 1 доказали результаты доклинических исследований. Проведённые испытания позволяют дать надежду на излечение вдвое большему количеству онкобольных, чем при химиотерапии. Препарат клеточной терапии способен полностью излечить онкозаболевания, ранее не поддававшиеся лечению.

Принцип действия

Клеточная терапия — это создание лекарственных вакцин на основе биологических тканей (крови или опухолевых клеток), которые забираются у больного, генетически модифицируются и инъекционно вводятся обратно. Результатом является улучшение состояние пациента, полное или частичное уничтожение первичной опухоли и метастазов.

Препарат обладает уникальностью по продолжительности действия, эффект не прекращается и после курса приема. Положительная динамика наблюдается даже у пациентов с 4 стадией рака, при заболеваниях ,

Пример излечения от рака 4-ой стадии

По мнению министра здравоохранения, доктора медицинских наук, профессора Скворцовой В.И., применение вакцины способно предотвратить развитие опухоли в 40% случаев. Фактически PD 1 - это шанс для онкобольных, которым не помогает химиотерапия.

Скворцова прогнозируют, что уже в 2019 году новый препарат появится в производстве. Решение по организации лечения принимается после рассмотрения медицинских документов пациента, которые необходимо выслать на электронную почту.

Дендритные биовакцины

Методика позволяет снизить количество раковых клеток примерно в два раза и перевести онкологическое заболевание в хроническую форму на любой , медиана продолжительности жизни может значительно увеличиться. Периодическое применение дендритной противоопухолевой вакцины позволяет вести полноценный образ жизни даже при

Новый отечественный препарат с рабочим названием PD-1 эффективно помогает бороться с меланомой, раком почки, легкого, мочевого пузыря, головы и шеи. Об этом сообщил журналистам директор департамента общественного здоровья и коммуникаций Минздрава Олег Салагай.

Он сослался на разработчиков лекарства — президента компании BIOCAD Дмитрия Морозова.

Отличие лекарства нового поколения в его пролонгированном действии, которое не прекращается после отмены приема. А запускает иммунную систему на борьбу с раковой опухолью.

В результате у 30-40% пациентов с метастатическими опухолями в отличие от химиотерапии, удается достигать длительного ответа на лечение. Показатели выживаемости достигают ранее «немыслимых значений», докладывают разработчики. Шанс на жизнь при лекарственной терапии получают пациенты с самыми тяжелыми формами рака.

Препарат сейчас проходит вторую стадию клинических испытаний, когда пациенты получают лечение. Через год-полтора лекарство может появиться в продаже, ожидают в Минздраве.

Кроме того, сообщили «РГ» в компании BIOCAD , сейчас проводятся клинические исследования другого инновационного препарата для лечения аутоиммунных заболеваний, в частности, тяжелых форм псориаза. Лекарство по ряду характеристик значительно превосходит швейцарский препарат, который в 2016 году зарегистрирован в России.

Это новое направление в современной медицине — препараты генной и клеточной терапии,- которые способны вылечивать заболевания, ранее не поддававшиеся лечению.

Первый отечественный таргетный онкопрепарат пока на ранней стадии разработки

В среду, 28 декабря, министр здравоохранения Вероника Скворцова рассказала всей стране в программе «Вести» о том, что в России разрабатывается новейший противораковый препарат от рака кожи – меланомы. Новость продержалась в топе «Яндекса» почти весь день. Vademecum решил разобраться, какой именно препарат так энергично хвалила министр.

«Мы сейчас на таком этапе, когда мы в числе самых передовых стран мира научились делать таргетные, то есть «точечные» препараты для блокады развития той или иной опухоли. В этом году мы вышли на клинические исследования, сейчас идет уже вторая фаза исследований первого отечественного препарата. Сейчас он носит название PD-1, потом, наверное, будет какое-то другое. Он показал фантастический результат по устранению метастазирующих меланом», – заявила Скворцова.

Для начала, PD-1 – это название не препарата, а клеточного белка-«мишени». Взаимодействуя с ним, биологический препарат в виде моноклонального антитела может выключать «невидимость» раковой опухоли и запускать иммунный ответ организма, который сам начинает уничтожать переродившиеся клетки.

Благодаря таргетному воздействию на определенный белок минимизируются нежелательные побочные эффекты, характерные для традиционной противораковой химиотерапии.

В мире таких «анти-PD-1»-препаратов всего два: Опдиво (ниволумаб) от Bristol-Myers Squibb (BMS) и Китруда (пембролизумаб) от MSD. Китруда была зарегистрирована на Российском рынке в ноябре 2016 года, а Опдиво — в декабре.

О начале клинических исследований (КИ) препарата «анти-PD1» официально объявила в июле 2016 года отечественная компания «Биокад».

Подозрение, что министр говорила именно об этом продукте, только укрепляется, если вспомнить, что совсем недавно – в понедельник, 26 декабря, Вероника Скворцова вместе с президентом РФ Владимиром Путиным и президентом Казахстана Нурсултаном Назарбаевым посетила исследовательский комплекс «Биокада» в Петербурге.

Британская газета Daily Mail даже написала, что лидеры России и Казахстана искали там «таблетку молодости», чтобы жить до 130 лет.

Но на самом деле основатель и совладелец компании Дмитрий Морозов рассказывал высокопоставленным гостям о перспективных разработках, в том числе препарате BCD-100 – «анти-PD-1» моноклональном антителе, которым с июля 2016 года начали экспериментально лечить пациентов с метастазирующей меланомой четвертой стадии.

Поиск в Реестре выданных разрешений на проведение клинических исследований лекарственных препаратов также показывает, что из отечественных компаний, кроме «Биокада», никто таких КИ не ведет.

Правда, из того же реестра выясняется, что Вероника Скворцова несколько забежала вперед – BCD-100 пока что официально не вышел на вторую фазу КИ.

«Насколько мне известно, никто в России, кроме нас, не довел разработку аналогичного препарата до стадии клинических исследований. Первая фаза КИ, основной целью которой является оценка безопасности, идет в настоящее время, а вторая, в рамках которой обычно оценивается эффективность препарата, формально еще не началась. Однако поскольку первую фазу мы проводим на онкологических больных, то параллельно с безопасностью препарата оцениваем и его эффективность. Результаты обнадеживающие. Таким образом, уже в исследовании первой фазы мы частично достигаем целей второй фазы (предварительная оценка эффективности)», – поясняет оговорку министра основатель и совладелец «Биокада» Дмитрий Морозов.

В общем, о том, когда мы увидим препарат на рынке, говорить пока рано – на клинические испытания может уйти еще несколько лет. Хотя Морозов надеется, что в связи с большой социальной значимостью проекта процесс регистрации может быть ускорен.

«Стоит заметить, что именно на основании результатов расширенной I фазы КИ американское FDA два года назад зарегистрировало первый в классе препарат – пембролизумаб [Китруда. – Vademecum]», – говорит он.

По данным Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена, в конце 2015 года число больных меланомой, состоящих на учете в российских онкологических учреждениях, составляло 83,3 тысячи человек.

Если говорить о мировом рынке иммуноонкологических препаратов, то, по прогнозу компании Global Data, к 2024 году он достигнет объема $34 млрд. Из них $24 млрд придутся на таргетные препараты, в том числе $10 млрд на Opdiva и $7 млрд- на Китруду.

Есть у нас на сайте статья «Ингибиторы PD-1» . В ней я рассказал о самом известном ныне классе иммунотропных препаратов - ингибиторах иммунных контрольных точек. Дальше в тексте я их буду называть ингибиторы ИКТ.

Как я узнал, недавно российская биотехнологическая компания Биокад (о которой у нас тут тоже немало упоминаний) якобы сделала информационный вброс о разработке первого российского противоопухолевого препарата из класса ингибиторов PD-1. В результате нашу статью нашли и прочитали несколько тысяч человек, включая и пациентов с онкологическими заболеваниями, которые ищут для себя возможность получить такие препараты, например, в клинических исследованиях.

Заинтересовавшихся оказалось так много, что я немного испугался ответственности и решил разбавить энтузиазм от этого новомодного класса препаратов, а заодно провести экскурс по безопасности тем, кому они реально нужны.

Для начала прочтите о механизме действия ингибиторов ИКТ в статье

На сегодня в мире зарегистрировано шесть таких препаратов:

• Ервой® (Ипилимумаб)
• Опдиво® (Ниволумаб)
• Кейтруда® (Пембролизумаб)
• Тецентрик® (Атезолизумаб)
• Imfinzi® (Дурвалумаб)
• Bavencio® (Авелумаб)

Ипилимумаб - это моноклональное антитело против CTLA-4, я рассказал о нем и его механизме действия в посте . Остальные три лекарства действуют на мишени, связанные с PD-1.

Эти препараты произвели своего рода революцию в эффективности лечения некоторых онкологических заболеваний, особенно меланомы, поэтому и такая шумиха вокруг них. Так, например, медианная продолжительность жизни при распространенной меланоме раньше была 11 месяцев, а теперь треть пациентов, получающих ниволумаб, живут дольше 5 лет. В онкологии такая разница в выживаемости - это как полет на Луну.

Однако, даже ингибиторы ИКТ помогают далеко не всем. Почему так - вопрос из категории . Мы о ней говорили и еще будем говорить, но сейчас я хочу рассказать о другом.

Ингибиторы ИКТ - это не только самый эффективный, но и один из самых опасных классов противоопухолевых препаратов. Опасных настолько, что они могут убить раньше, чем это сделает само заболевание.

В прошлом году на ежегодной конференции ASCO 2016 врачи обсудили токсичность этого класса препаратов и опубликовали довольно удобное и понятное коммюнике, адресованное онкологам и пациентам во всем мире. Я его перевел и слегка адаптировал.

Общие сведения о токсичности

Токсичность препаратов класса ИКТ прямо связано с их механизмом действия, то есть с усилением функции Т-лимфоцитов. Но лимфоциты - не единственные проводники токсических эффектов: кроме них свою лепту также вносят:

• В-лимфоциты, секретирующие антитела против собственных молекул организма,
• Гранулоциты, продуцирующие провоспалительные медиаторы и
• Собственно провоспалительные цитокины и хемокины.

В большинстве случаев иммунно-токсические реакции (далее будем их сокращать, как ИТР) протекают относительно легко, но бывают и тяжелые, и даже угрожающие жизни. Практика показывает, что препараты против PD-1 и PD-L1/L2 имеют меньшую токсичность, чем антитела против CTLA-4.

По данным исследований III фаз, частота токсических реакций 3 и 4 степени по шкале у антител против PD-1 и PD-L1/L2 обычно составляет 7-12%, а у антител против CTLA-4 - 10-18%.

ИТР на анти-PD1 препаратах обычно развиваются в течение первых 12-18 недель после начала их приема. В большинстве случаев это непродолжительные реакции 1-2 степени по CTCAE, купируемые применением кортикостероидных препаратов.

Если комбинируются два ингибитора ИКТ, как, например, ипилимумаб с ниволумабом в одном из режимов лечения пациентов с меланомой, частота и выраженность ИТР возрастают.

Еще раз, ИТР - это иммуно-токсические реакции, а ИКТ - иммунные контрольные точки.

Самые частые ИТР включают:

• Слабость
• Лихорадку, озноб, реакции на инфузию
• Зуд и сыпь
• Диарею
• Повышение печеночных ферментов (особенно при комбинировании препаратов)
• Эндокринопатии
• Воспаление гипофиза (гипофизит)
• Воспаление щитовидной железы
• Болезненность суставов

При более длительных курсах лечения к этим ИРТ добавляются такие:

• Эписклерит и увеит (воспаление оболочек глаза)
• Панкреатит
• Нейропатии
• Нефриты
• Кардиомиопатии

Западные врачи с большим опытом использования ингибиторов ИКТ обращают внимание своих коллег на то, что токсичность этих препаратов часто сочетается с их высокой эффективностью. В итоге, иногда так случается в практике, что у пациента развивается хороший ответ опухоли на лечение, но сам пациент погибает от токсичности, например, от токсической кардиомиопатии.

Чтобы свести такие риски к минимуму американские эксперты рекомендуют проводить специальный ликбез для пациентов, который позволит им понять риски ИТР и научит распознавать самые ранние их симптомы.

В помощь самому пациенту и его близким

В США некоторые врачи снабжают своих пациентов, получающих препараты против CTLA-4 и PD-1, специальными карточками , на которых написано, какое лечение сейчас получает пациент, и какие ИТР могут у него развиться, с описанием их клинических и лабораторных показателей.

Пациентам рекомендовано всегда иметь эти карточки при себе и заранее рассказать о них своих близким и родным. Что это дает? В случае, если разовьется серьезная ИТР, и пациента увезут по скорой - врач приемного отделения увидит эту карту и не будет тратить время на догадки о том, в связи с чем развилась угрожающая жизни токсичность. И сразу начнет правильное лечение.

Начать лечение нужно как можно раньше, потому что «сорвавшаяся с цепи» иммунная система норовит повредить жизненно-важные органы: кишечник, легки и сердце. Эксперты ASCO подчеркивают, что повреждения могут быть необратимыми , и чтобы такое не случилось - нельзя тратить время на догадки, а нужно срочно предпринять правильные шаги. Этой цели и служат карточки и образование пациентов.

Мне кажется, что такие карточки можно использовать и в России. Главное - всегда их иметь при себе и, в случае чего, не забыть показать врачам скорой и приемного отделения больницы.

Врачебная тактика

Гайдлайнов по остановке эффектов ингибиторов ИКТ пока что нет даже в США, но есть боевой опыт. Первым делом, врач должен убедиться, что он имеет дело именно с ИТР, а не чем-то еще, а затем оценить степень токсической реакции.

В случае легких ИТР лечение препаратом (ингибитором ИКТ или их комбинацией) , как правило, можно не прерывать. При средней тяжести имеет смысл задержать или пропустить дозу препарата (но не понижать саму дозу!) и назначить системные кортикостероиды (0.5-1.0 мг/кг/день преднизолона или эквивалента) .

Когда симптомы ИТР проходят, и все параметры возвращаются к прежним значениям (не в норму, а к тем, что были до начала развития ИТР) - стероиды можно начинать снижать вплоть до отмены и одновременно можно возобновить лечение анти-PD1 препаратами.

Если возникла тяжелая ИТР - применение ингибитора ИКТ полностью прекращается, и врачи назначают системные стероиды в дозе 1-2 мг/кг/день.

Лечение ИТР в завивимости от их типа

• Зуд или сыпь

При зуде или сыпи легкой степени достаточно применения антигистаминовых препаратов и стероидов в формах для накожного применения. Если элементы сыпи сливаются, то рекомендовано приостановить лечение ингибиторами ИКТ и рассмотреть необходимость назначения пероральных стероидов.

Если зуд или сыпь тяжелой степени - то нужно полностью прекратить лечение и назначить системные стероиды (как правило, внутривенные) .

• Диарея и колит

Это два самых важных вида токсичности в практике применения ингибиторов ИКТ. Их важность связана с риском перитонита, перфорации кишки и других опасных для жизни осложнений.

Пациентов нужно обучить немедленно докладывать врачу об изменениях особенностей стула (частота, консистенция и прочее) . Врачи же должны быть готовы исключить инфекционные причины и, прежде всего, Clostridium difficile.

Далее следует определить признаки опасности: острая боль в животе, слизь и кровь в стуле, симптомы раздражения брюшины и перфорации кишки. Токсические колиты требуют госпитализации и внутривенной терапии, в том числе применения стероидов.

Если развился колит, то лечение зависит от индивидуальных особенностей. При колите легкой степени достаточно поддерживающей терапии и активного наблюдения. При средне-тяжелом варианте американцы предлагают несколько вариантов в зависимости от того, во сколько раз, по сравнению с моментом до того, как началась токсическая реакция, увеличилось количество стула в сутки:

• Увеличилось менее, чем в 4 раза: лоперамид и будесонид
• От четырех до <7 раз: 1 мг/кг преднизона
• Более 7 раз или состояние рефрактерно к пероральным стероидам:
  • Госпитализация и внутривеный метилпреднизолон (1-2 мг/кг)
  • Колоноскопия и КТ
  • Возможно, инфликсимаб

После восстановления обычной функции кишечника стероиды нужно постепенно убрать.

• Эндокринопатии и воспаление гипофиза

До начала курса лечения ингибиторами ИКТ пациентам нужно измерить тиреостимулирующий гормон. Отдельных тестов состояния гипофиза на до начала лечения проводить не нужно, кроме случаев, когда сразу есть подозрение на гипофизит по данным МРТ.

Если гипофизит проявляется головной болью, то помогут высокие дозы стероидов. Если функция щитовидной железы или гипофиза пострадала в результате ИТР, то повреждения могут быть необратимыми. Есть, однако, данные, что если в случае острого гипофизита немедленно начать давать высокие дозы стероидов, то можно сохранить функцию гипофиза.

Лечение пациентов с эндокринопатиями начинается с гормонозаместительной терапии: левотироксин при дефиците функции щитовидной железы и низкодозовый гидрокортизон - при дисфункции гипофиза.

• Пневмонит

Это осложнение чаще бывает при лечении препаратами против PD-1, чем теми, что действуют против CTLA-4. Врачам принципиально важно уметь быстро определять это угрожающее жизни состояние по клиническим и радиологическим признакам.

Первыми симптомами могут быть кашель, ощущение нехватки воздуха. Иногда его могут перепутать с прогрессией основного заболевания в легкие, то есть с метастазами.

Если пневмонит определяется только рентгенологически, а клинических симптомов нет, то лечение ИКТ можно продолжить, но за пациентами требуется пристальное наблюдение.

• Гепатотоксичность

Состояние печени необходимо проверять перед каждым введением ингибитора ИКТ. Небольшие увеличения уровней печеночных ферментов не требуют вмешательства, но за ними нужно следить.

Если ферменты в 2.5-5.0 раз выше верхней границы нормы или билирубин в 1.5-3.0 раза выше верхней границы нормы - то лечение нужно приостановить. Если ферменты и билирубин идут еще выше - придется лечение полностью прекратить и начать вводит системные стероиды.

Ну, и наконец, системное применение стероидных препаратов - это тоже весьма не безобидная мера. Врачи должны быть готовы отслеживать атипичные инфекции, компрессионные переломы и другие побочные эффекты длительного применения таких препаратов.

Вопросы и замечания оставляйте в комментариях.

Новые посты проще всего отслеживать по анонсам в наших пабликах

Несмотря на быстрый рост заболеваемости меланомой во всем мире, у большинства больных диагностика процесса происходит на ранней стадии болезни. В этом случае основным методом лечения является хирургическое вмешательство, сопровождаемое проведением адъювантной иммунотерапии у пациентов, входящих в группу высокого риска диссеминации болезни.

Лечение больных с отдаленными метастазами до недавнего времени вызывало большие сложности. В настоящее время определенные успехи в терапии метастатической меланомы достигнуты в связи с интенсивным развитием иммунотерапии (в частности, с появлением ингибиторов иммунных контрольных точек, ИИКТ) и таргетных препаратов, действующих через MAP-киназный сигнальный путь. На сегодняшний день в клинических исследованиях все больше внимания уделяется активному изучению эффективности таких специфичных иммунотерапевтических подходов, как анти-CTLA-4, анти-PD1-моноклональные антитела и вакцинотерапия.

Активация клеточного иммунитета начинается тогда, когда T-лимфоциты распознают пептидные фрагменты внутриклеточных белков, находящихся на поверхности антигенпрезентирующих клеток (АПК), в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости (ГКГ). Для осуществления подобного взаимодействия необходимо наличие костимуляторной молекулы (B7), которая приводит к дизрегуляции цитотоксического T-лимфоцитарного антигена-4 (CTLA-4). Рецептор CTLA-4, находящийся на поверхности Т-лимфоцитов, является важным негативным регулятором активации Т-клеток. В отличие от рецептора CD28, который также экспрессируется Т-лимфоцитами, CTLA-4 обладает большей специфичностью к костимуляторным молекулам, связывается с ними и подавляет цитотоксический ответ. Результатом этого процесса является устойчивое угнетение антигенспецифического иммунного ответа.

PD-1 (белок запрограммированной гибели клеток/programmed cell death-1) является регуляторным рецептором, который экспрессируется на поверхности активированных Т-лимфоцитов. При контакте данного рецептора с соответствующими лигандами (PD-L1, PD-L2) подавляется активация Т-клеток и индуцируется их апоптоз. Применение моноклональных антител, действующих против PD-1 рецептора (ниволумаб, пембролизумаб) или его лигандов (PD-L1, PD-L2), способствует развитию противоопухолевого ответа у больных метастатической меланомой.

В многочисленных исследованиях было показано, что в тканях больных меланомой имеется большое разнообразие соматических мутаций, которые включают в себя как генные, так и хромосомные изменения . Наличие/отсутствие данных мутаций может являться показанием для проведения иммунотерапии ИИКТ. Более того, они могут быть предикторами ответа на иммунотерапию.

На сегодняшний день критерии оценки ответа на терапию ипилимумабом и другими ИИКТ остаются предметом оживленных дискуссий. В большей степени они связаны с тем разнообразием ответов, которые не наблюдались ранее при терапии другими таргетными препаратами или цитостатиками :

• До стабилизации или регрессии болезни возможно развитие псевдопрогрессии заболевания и появление новых нетаргетных очагов. В связи с этим при терапии ИИКТ не следует торопиться с отменой препаратов.
• Отсроченный ответ, нередко развивающийся после прекращения лечения.
• Ответ на терапию, в частности стабилизация заболевания, может сохраняться длительное время.

Для больных, получающих ипилимумаб, был предложен ряд особенностей, касающихся оценки иммунного ответа :

• Полный иммунный ответ – отсутствие всех измеряемых и неизмеряемых очагов заболевания, отсутствие новых очагов. Ответ должен быть подтвержден при повторном исследовании, проведенном не менее чем через 4 недели от первого.
• Частичный иммунный ответ – сокращение общего объема опухоли ≥50% по сравнению с началом лечения, с подтверждением ответа на повторном исследовании, проведенном не менее чем через 4 недели от первого. Возможно увеличение в размере нескольких очагов или появление новых очагов.
• Стабилизация заболевания – при отсутствии соответствия критериям частичного или полного ответа или прогрессирования заболевания.
• Прогрессирование заболевания – увеличение общего объема опухоли ≥25% по сравнению с минимальным объемом. Ответ должен быть подтвержден при повторном исследовании, проведенном не менее через 4 недели от первого.

Клиническая значимость оценки иммунного ответа была доказана у 655 больных метастатической меланомой, получавших пембролизумаб .

• У 84/592 (14%) больных, оставшихся в исследовании спустя 12 недель терапии, было выявлено прогрессирование заболевание в соответствии с критериями RECIST 1.1, но не в соответствии с критериями оценки иммунного ответа. Показатель 2-летней общей выживаемости (ОВ) у больных с прогрессированием болезни, оцененной только по критериям RECIST, составил 37,5%, тогда как у больных, оценка лечения которых проходила с использованием обоих критериев, он составил 17,3%.
• У 24/327 (7%) больных, наблюдавшихся не менее 28 недель от момента начала терапии, была выявлена псевдопрогрессия заболевания (увеличение общего объема опухоли ≥25% по сравнению с минимальным объемом, не подтвержденное при повторном исследовании).

В связи с этим с целью того, чтобы избежать преждевременного прекращения терапии у больных, получающих ипилимумаб или анти-PD-1 препараты, необходимо оценивать ответ с использованием критериев оценки иммунного ответа.

PD-1 – регуляторный рецептор, который экспрессируется на поверхности активированных Т-лимфоцитов . Связывание PD-1 с лигандами PD-L1 (B7-H1) и PD-L2(B7-DC), находящимися на поверхности злокачественных клеток, способствует подавлению активации Т-клеток и их апоптозу.

Анти-PD-1 моноклональные антитела

ПЕМБРОЛИЗУМАБ – анти-PD-1 моноклональное антитело, активно изучавшееся как у больных, не получавших ипилимумаб, так и находившихся ранее на терапии им .

В исследовании 1 фазы приняли участие 655 больных метастатической меланомой, получавших лечение пембролизумабом в одном из 3 дозовых режимов (10 мг/кг каждые 2 недели, 10 мг/кг каждые 3 недели или 2 мг/кг каждые 3 недели) . Около 75% больных получали предшествующую системную терапию по поводу метастатического процесса, включая 52% больных, находившихся на предшествующей терапии ипилимумабом. Помимо этого, 78% участников исследования имели M1c стадию заболевания и у 38% больных уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в крови превосходил верхнюю границу нормы.

• Частота объективного ответа (ЧОО) с использованием критериев RECIST и критериев оценки иммунного ответа составила 33%.
• Медиана ОВ составила 23 мес. Показатели однолетней и 2-летней ОВ составили 73% и 60% соответственно. Показатель однолетней выживаемости без прогрессирования (ВБП) был 35%.
• При проведении многофакторного анализа не было выявлено значимой разницы в выживаемости больных, получавших различные дозы препарата . Аналогичным образом не было выявлено разницы в ЧОО между группами больных, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг каждые 3 недели или 10 мг/кг каждые 3 недели .
• Был проведен предварительный анализ с целью оценки значимости уровня экспрессии PD-L1 в качестве предиктора ответа на терапию пембролизумабом . Несмотря на то, что по результатам данного анализа оказалось, что экспрессия PD-L1 коррелирует с уровнем ответа, ее отсутствие не влияло на развитие клинического ответа.
• При проведении подгруппового анализа значимых различий между выживаемостью больных, имевших «дикий» или «мутированный» тип гена BRAF V600, не было.
• Токсичность была управляемой; у 83% больных развилось как минимум 1 нежелательное явление, связанное с проводимой терапией. Чаще всего встречались усталость, кожный зуд, сыпь, диарея и артралгия (36%, 24%, 20%, 16% и 16% соответственно). В общей сложности у 14% больных развились нежелательные явления 3 или 4 степени, среди которых чаще всего встречалась усталость (2%). Летальных исходов, связанных с проводимым лечением, зарегистрировано не было. Спектр нежелательных явлений, так же как их выраженность, не зависел от предшествующей терапии ипилимумабом.
• Разницы в ЧОО при анализе данных 173 больных, не ответивших на терапию ипилимумабом (≥2 курсов терапии) и получавших терапию пембролизумабом 2 мг/кг или 10 мг/кг каждые 3 недели, не было (26% для каждой группы) . Значимых различий между токсичностью в сравниваемых группах больных также не было выявлено.

На основании полученных результатов были инициированы 2 исследования 3 фазы, в одном из которых приняли участие больные с заболеванием, резистентным к терапии ипилимумабом, а во втором – больные, не получавшие терапию по поводу метастатического процесса.

В исследовании KEYNOTE-002 приняли участие 540 больных с резистентным к терапии ипилимумабом заболеванием. Все больные были рандомизированы в 3 группы, одна из которых получала пембролизумаб (2 мг/кг каждые 3 недели), вторая – пембролизумаб (10 мг/кг каждые 3 недели), а третья – цитостатическую терапию (карбоплатин + паклитаксел, монотерапия паклитакселом, дакарбазин или темозоломид) в соответствии со стандартами, принятыми в данной клинике . Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания.

• Показатель ВБП был выше в группах больных, получавших пембролизумаб, независимо от его дозы. Показатель 6-месячной ВБП составил 34%, 38% и 16% в группах больных, получавших пембролизумаб 2 мг/кг, пембролизумаб 10 мг/кг и цитостатики соответственно. При сравнении между собой групп, получавших пембролизумаб 2 мг/кг и цитостатики: HR 0,57; 95% CI 0,45-0,73. При сравнении между собой групп, получавших пембролизумаб 10 мг/кг и цитостатики: HR 0,50; 95% CI 0,39-0,64.
• Показатель ЧОО (полный ответ + частичный ответ) составил 21%, 26% и 4% в группах больных, получавших пембролизумаб 2 мг/кг, пембролизумаб 10 мг/кг и цитостатики соответственно.
• У 19,2% больных, находившихся на терапии пембролизумабом, имевших мутацию гена BRAF и получавших ингибитор BRAF, был выявлен ответ на терапию (95% CI 6,6-39,4%). У 27,5% больных, находившихся на терапии пембролизумабом, имевших «дикий» тип гена BRAF, был выявлен ответ на терапию (95% CI 20-36%).
• Профиль безопасности сравниваемых режимов терапии был относительно благоприятным. Нежелательные явления 3-5 степени выявлены у 11% и 14% больных, получавших пембролизумаб, и 26% больных, находившихся на терапии цитостатиками. Среди нежелательных явлений, связанных с терапией пембролизумабом, чаще всего встречались усталость, кожный зуд и сыпь. Иммуноопосредованные нежелательные явления 3 степени были выявлены у 2 больных, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг (гепатит, гипофизит), и у 8 больных, получавших пембролизумаб в дозе 10 мг/кг (гепатит, колит, пульмонит, воспаление радужной или сосудистой оболочки глаза).

В трех последующих рандомизированных исследованиях 3 фазы, направленных на сравнение пембролизумаба с ипилимумабом, эффективность и профиль безопасности пембролизумаба в дозах 2 мг/кг и 10 мг/кг были сопоставимы .

НИВОЛУМАБ – моноклональное антитело, действующее против белка PD-1.

В исследовании 1-2 фазы, в котором приняли участие 107 больных метастатической меланомой, терапия ниволумабом проводилась с эскалацией дозы препарата с 0,1 до 10 мг/кг каждые 2 недели в течение 96 недель . Обновленные результаты данного исследования были представлены в 2016 г на конференции Американской ассоциации по изучению рака (American Association of Cancer Research) :

• Медиана ОВ составила 17 мес. Показатель одно-, 2-, 3-,4-, и 5-летней ОВ составили 63%, 48%, 42%, 35% и 34% соответственно.
• Полный или частичный ответ был выявлен у 34/107 (32%) больных. У 21 пациента лечение было прекращено по причинам, не связанным с прогрессированием заболевания.

У больных, опухоли которых экспрессировали PD-L1, были выше показатели ЧОО, ВБП и ОВ по сравнению с больными, у которых не было выявлено экспрессии PD-L1.

На основании полученных результатов были инициированы 3 рандомизированных исследования 3 фазы:

• Ранее не леченные больные – Checkmate 066. В исследовании приняли участие 418 больных метастатической меланомой с «диким» типом BRAF. Одна группа больных получала ниволумаб (3 мг/кг каждые 2 недели), а вторая – дакарбазин (1000 мг/м 2 каждые 3 недели) . Показатель ОВ был значительно выше в группе больных, получавших ниволумаб (однолетняя ОВ составила 73% и 42%, соответственно; HR, 0,42; 99,8% CI 0,25-0,73). Показатели ВБП и ЧОО были также выше в группе больных, получавших ниволумаб (5,1 мес. и 2,2 мес., соответственно; 40% и 14%, соответственно).
• Больные, ранее получавшие лечение, – Checkpoint 037. В исследовании все больные были рандомизированы в соотношении 2:1 в 2 группы, одна из которых получала ниволумаб, а вторая – химиотерапию (дакарбазин или карбоплатин + паклитаксел) . Все участники исследования получали предшествующую анти-CTLA-4 терапию и ингибитор BRAF в том случае, если была выявлена мутация V600. В исследовании приняли участие 405 больных. Результаты промежуточного анализа были опубликованы на основании данных 167 пациентов (120 в группе, получившей ниволумаб, и 47 – в группе, получавшей химиотерапию) при минимальном времени наблюдения ≥6 мес. Показатель ЧОО был значительно выше в группе больных, получавшей ниволумаб, по сравнению с группой, находившейся на терапии цитостатиками (38/120 и 5/47 ). Медиана продолжительности ответа была также выше в группе больных, получавших ниволумаб (медиана не достигнута; 36 из 38 больных до сих пор находятся в ремиссии), по сравнению с больными, находившимися на терапии (3,5 мес.). Ответ на терапию был получен у больных с мутацией BRAF, находившихся на терапии ниволумабом и имевших прогрессирование заболевание на фоне проводимой ранее терапии ингибитором BRAF (6/26 ). У последней группы больных ответ на терапию ниволумабом не зависел от эффективности ранее проводимой терапии ипилимумабом.
• В третьем исследовании 3 фазы больные были рандомизированы в 3 группы, одна из которых получала ипилимумаб, вторая – ниволумаб, а третья – ниволумаб + ипилимумаб . Показатели ВБП и ЧОО в группе больных, получавших ниволумаб, значительно превосходили аналогичные показатели в группе, получавшей ипилимумаб. Результаты сравнения комбинированной терапии двумя препаратами и монотерапии приведены ниже.

По результатам анализа 4 нерандомизированных исследований, в котором приняли участие 440 больных, оказалось, что ЧОО и продолжительность ответа у больных, опухоли которых имели мутацию BRAF V600, были сопоставимы с таковыми у больных с «диким» типом BRAF (30% и 35% соответственно; 11 мес. и 15 мес. соответственно). Предшествующая терапия ингибитором BRAF не влияла на ЧОО .

Адъювантная терапия . Оба препарата (пембролизумаб и ниволумаб) изучались в адъювантной терапии больных меланомой.

Токсичность . Терапия анти-PD-1 моноклональными антителами сопровождается развитием широкого спектра нежелательных явлений. Среди них наиболее серьезными являются пульмонит, колит, гепатит, нефрит, нарушение функции почек, нарушение функции щитовидной железы. Помимо этого, одним из частых нежелательных явлений является кожная токсичность.

Экспериментальные препараты

В настоящее время проводится активное изучение следующих анти-PD-1/PD-L1 моноклональных антител.

Пидилизумаб (CT-011 ) – анти-PD-1 моноклональное антитело, терапия которым в двух дозовых режимах проводилась у 103 больных метастатической меланомой в клиническом исследовании 2 фазы . Около половины больных получали предшествующую терапию ипилимумабом. Предварительные результаты исследования были представлены на съезде Американского общества клинических онкологов в 2014 г. Несмотря на то, что в исследуемой группе больных ЧОО составила всего 6%, показатель однолетней ОВ был 65%. Разницы в показателях ЧОО и однолетней ОВ между группами больных, получавших 2 разных дозы препарата, так же как между группами, получавшими или не получавшими предшествующую терапию ипилимумабом, не было.

BMS-936559 – связывается с PD-L1, препятствуя его взаимодействию с PD-1. Применение данного препарата изучалось в клиническом исследовании 1-2 фазы, в котором приняли участие больные с разными злокачественными новообразованиями . В исследование было включено 207 больных, включая 55 пациентов с меланомой. В общей сложности иммуноопосредованные нежелательные явления были выявлены у 39% больных. У 52 больных меланомой можно было оценить проводимое лечение. У 9/52 (17%) больных меланомой был выявлен объективный ответ, который длился не менее 1 года у 5 пациентов, а у 6 человек стабилизация заболевания сохранялась не менее 24 недель.

Атезолизумаб (MPDL3280A ) – другое моноклональное антитело, связывающее PD-L1. Предварительные результаты клинического исследования 1 фазы с данным препаратом были представлены на съезде Американского общества клинических онкологов в 2013 г . В этом исследовании приняли участие 45 больных метастатической меланомой. Общий ответ составил 29%, у 43% больных не было выявлено признаков прогрессирования заболевания спустя 24 недели лечения. Клинические исследования, направленные на изучение данного препарата у больных меланомой, так же как другими злокачественными новообразованиями, продолжаются.

ИПИЛИМУМАБ – моноклональное антитело, действующее против цитотоксического антигена CTLA-4, находящегося на поверхности T-лимфоцитов. Несмотря на то, что в клинических исследованиях 3 фазы терапия ипилимумабом способствовала увеличению показателя ОВ больных, с появлением анти-PD-1 антител его роль стала менее значимой. В настоящее время терапия анти-PD-1 антителами (пембролизумаб, ниволумаб) является наиболее предпочтительной в лечении больных метастатической меланомой в связи с большей эффективностью и меньшей токсичностью этих препаратов.

Эффективность . В 2-х крупных рандомизированных исследованиях 3 фазы терапия ипилимумабом способствовала значительному увеличению ОВ больных метастатической меланомой.

• Больные, получившие предшествующее лечение. В плацебо-контролируемом исследовании 3 фазы приняли участие 676 больных метастатической меланомой, одна группа из которых получала ипилимумаб с вакциной на основе гликопротеина 100 (gp100), вторая – только ипилимумаб, а третья – только вакцину gp100 . Все участники исследования получили предшествующую терапию цитостатиками или интерлейкином-2 по поводу метастатического процесса. Основные результаты данного исследования были следующие:
• Показатель ОВ был значительно выше в группе больных, получавших ипилимумаб. Медиана ОВ в группе, получавшей ипилимумаб + gp100, составила 10,0 мес., тогда как в группе, получавшей только gp100, – 6,4 мес. (HR, 0,68). Медиана ОВ в группе, получавшей только ипилимумаб, составила 10,1 мес., тогда как в группе, получавшей только gp100, – 6,4 мес. (HR, 0,66). Показатель 2-летней ОВ в группах больных, получавших ипилимумаб + gp100, только ипилимумаб и только gp100, составили 22%, 24% и 14% соответственно.
• Показатель ЧОО был значительно выше в обеих группах, получавших ипилимумаб (5,7% и 10,9%), по сравнению с группой, получавшей только gp100 (1,5%). Ответ на терапию ипилимумабом (монотерапия или в комбинации с gp100) продолжался в течение более 24 недель от начала лечения; у 5 пациентов со стабилизацией заболевания удалось достичь частичного ответа, а у 4 больных с частичным ответом – полного ответа.
• Больные, ранее не получавшие лечение. Во втором рандомизированном исследовании 3 фазы приняли участие 502 больных метастатической меланомой. Все участники исследования были рандомизированы в 2 группы, одна из которых получала ипилимумаб + дакарбазин, а вторая – плацебо + дакарбазин . Показатель ОВ был значительно выше в группе больных, получивших ипилимумаб + дакарбазин (медиана 11,2 мес. и 9,1 мес. соответственно). При оценке показателей однолетней и 5-летней ОВ было также выявлено явное превосходство двух препаратов (47% и 36% соответственно; 18% и 9% соответственно).

Несмотря на то, что лишь у незначительного числа пациентов был достигнут полный ответ, в большинстве случаев он сохранялся длительное время. Результатом этого является комбинированный анализ исследований (2 рандомизированных, 8 проспективных и 2 ретроспективных), в котором приняли участие 1861 больной метастатической меланомой, получавший ипилимумаб . По результатам проведенного анализа медиана ОВ больных составила 11,4 мес. При наблюдении не менее 3 лет показатель 3-летней ОВ, оцененный у 254 больных, составил 22% (26% и 20% у ранее не леченных и ранее получавших лечение больных соответственно). При максимальном сроке наблюдения на кривой выживаемости было достигнуто плато, которое не зависело от предшествующей терапии или дозы ипилимумаба.

Дозы и режим введения . Терапия ипилимумабом изучалась в различных дозах и режимах введения препарат. На основании результатов исследования 3 фазы, проведенного у ранее леченных больных метастатической меланомой, общепринятой дозой ипилимумаба является 3 мг/кг внутривенная инфузия каждые 3 недели, 4 введения .

В двойном слепом исследовании 2 фазы приняли участие 217 больных метастатической меланомой. Все больные были рандомизированы в 3 группы, одна из которых получала ипилимумаб в дозе 0,3 мг/кг, вторая – ипилимумаб в дозе 3,0 мг/кг и третья – ипилимумаб в дозе 10 мг/кг . Пациентам было проведено 4 курса терапии каждые 3 недели с последующим проведением поддерживающей 12-недельной терапии у тех больных, у кого был выявлен объективный ответ или стабилизация болезни. Показатель ЧОО (полный ответ + частичный ответ) составил 0%, 4,2% и 11,1% у больных, получавших ипилимумаб в дозах 0,3; 3 и 10 мг/мг соответственно (p=0,002). Показатель медианы ОВ составил 8,6; 8,7 и 11,4 мес. соответственно. Показатель однолетней ОВ составил 39,6; 39,3 и 48,6% соответственно; показатель 2-летней ОВ составил 18,4; 24,2 и 29,8% соответственно, но полученные различия были статистически не достоверными.

Частота нежелательных явлений между сравниваемыми группами была следующей:

• серьезные нежелательные явления (35%, 49% и 53% при дозах ипилимумаба 0,3; 3,0 и 10 мг/кг соответственно);
• иммуноопосредованные нежелательные явления (26%, 56% и 70% соответственно); серьезные (3 и 4 степени) иммуноопосредованные нежелательные явления (0, 7% и 25%, соответственно);
• нежелательные явления, которые привели к прекращению лечения (13%, 10% и 27%, соответственно).

Проводится исследование 3 фазы (NCT01515189), направленное на сравнение ипилимумаба в дозе 3 мг/кг и в дозе 10 мг/кг, результаты которого ожидаются.

Метастатическое поражение головного мозга . Пациенты с метастатическим поражением головного мозга не принимали участия в клиническом исследовании 3 фазы . Предварительные результаты клинических исследований 2 фазы свидетельствуют о том, что терапия ипилимумабом эффективна у больных с метастатическим поражением головного мозга, а профиль безопасности данного препарата аналогичен таковому у больных, не имеющих поражение головного мозга.

Адъювантная терапия . Адъювантная терапия ипилимумабом является альтернативой адъювантной высокодозной терапии интерфероном у больных меланомой, имеющих высокий риск рецидива заболевания после выполненной операции.

Профиль безопасности . Терапия ипилимумабом сопровождается развитием широкого спектра иммуноопосредованных нежелательных явлений. Среди них чаще всего встречаются энтероколит, гепатит, дерматит и эндокринопатии, хотя не исключается поражение других органов и систем. Спектр токсичности широко отличается от других противоопухолевых препаратов и требует проведения специфической терапии.

Что лучше: анти-PD1 или анти-CTLA-4 антитела?

В клиническом исследовании 3 фазы KEYNOTE-006 показатели ВБП и ОВ больных метастатической меланомой, получавших пембролизумаб, были значительно выше таковых у больных, находившихся на терапии ипилимумабом .

В этом исследовании приняли участие 834 больных, которые были рандомизированы в 3 группы, одна из которых получала пембролизумаб в дозе 10 мг/кг каждые 2 недели, вторая – пембролизумаб 10 мг/кг каждые 3 недели, и третья – ипилимумаб 3 мг/кг каждые 3 недели, 4 введения. Терапия пембролизумабом продолжалась в течение 2 лет. Около 35% имели мутацию гена BRAF V600. Треть больных получила предшествующую терапию таргетными препаратами, около 3% пациентов получили предшествующую иммунотерапию. Основными критериями эффективности были показатели ВБП и ОВ. На основании результатов промежуточного анализа те больные, у которых было выявлено прогрессирование заболевания на терапии ипилимумабом, были переведены на терапию пембролизумабом.

• Показатель ВБП был значительно выше в группах больных, получавших пембролизумаб (6-месячная ВБП 47,3% и 26,5%, HR 0,58, 95% CI 0,46-0,72 и 6-месячная ВБП 46,4% и 26,5%, HR 0,58, 95% CI 0,57-0,72 соответственно).
• При минимальном времени наблюдения 12 мес. показатель ОВ был значительно выше в группах больных, получавших пембролизумаб, по сравнению с ипилимумабом (однолетняя ОВ 74,1% и 58,2%, HR 0,63, 95% CI 0,47-0,83 и однолетняя ОВ 68,4% и 58,2%, HR 0,69, 95% CI 0,52-0,90). Медиана выживаемости не была достигнута ни в одной из групп.
• Показатель ЧОО был значительно выше в обеих группах больных, получавших пембролизумаб, по сравнению с группой получавшей ипилимумаб (33,7%; 32,9% и 11,9% соответственно).
• В общей сложности серьезные нежелательные явления (3-5 степени) реже встречались в группах больных, получавших пембролизумаб, по сравнению с группой, находившейся на терапии ипилимумабом (13%, 10% и 20% соответственно). Среди нежелательных явлений у больных, получавших пембролизумаб, чаще встречалось нарушение функции щитовидной железы, тогда как у больных, находившихся на терапии ипилимумабом, – колит и гипофизит.

При проведении подгруппового анализа не было выявлено значимой разницы в показателях выживаемости между сравниваемыми группами, за исключением меньшей ОВ больных в группе пембролизумаба, опухоли которых не экспрессировали PD-L1.

Сочетанное проведение анти-CTLA-4 и анти-PD-1 иммунотерапии

Сочетанное проведение анти-CTLA-4 иммунотерапии ипилимумабом и анти-PD-1 иммунотерапии ниволумабом более эффективно, чем монотерапия ниволумабом или ипилимумабом, но сопровождается развитием большего спектра нежелательных явлений.

Положительные результаты исследования 1 фазы и рандомизированного исследования 2 фазы способствовали инициации исследования 3 фазы.

• В клиническом исследовании 1 фазы, в котором приняли участие 94 больных метастатической меланомой, получавших ниволумаб + ипилимумаб, показатель ЧОО составил 42% . Показатель однолетней ОВ в группе 53 больных, получивших сочетанную терапию, составил 85%, 2-летней – 79% и 3-летней – 68%. У больных с нормальным уровнем ЛДГ показатель однолетней ОВ составил 93%, 2-летней – 80%. У больных с высоким уровнем ЛДГ оба показателя были одинаковыми и составили 61%.
• В рандомизированном исследовании 2 фазы приняли участие 142 больных. «Дикий» тип BRAF был выявлен у ¾ пациентов. Показатель ЧОО был значительно выше в группе больных, получивших ниволумаб + ипилимумаб, по сравнению с группой, находившейся только на терапии ипилимумабом (61% и 11% соответственно) . Показатель ОВ был также выше в группе больных сочетанной терапии (однолетняя ОВ 73% и 65% соответственно; 2-летняя ОВ 64% и 54% соответственно) . Эффективность комбинации не зависела от статуса PD-L1.
• Серьезные нежелательные явления (3-4 степени) чаще встречались в группе больных, получивших оба препарата, чем в группе, находившейся на монотерапии (54% и 20% соответственно). Среди них чаще всего встречались гастроинтестинальная токсичность (20% и 11% соответственно) и поражение печени (13% и 0% соответственно).

Наиболее значимые результаты по эффективности сочетанной анти-PD-1 и анти-CTLA-4 иммунотерапии получены в рандомизированном исследовании 3 фазы CheckMate 067 . В этом исследовании приняли участие 945 больных меланомой, ранее не получавших лечение по поводу метастатического процесса. Все больные были рандомизированы в 3 группы, одна из которых получала ниволумаб (1 мг/кг каждые 3 недели) + ипилимумаб (3 мг/кг каждые 3 недели, 4 введения) с последующим проведением терапии ниволумабом (3 мг/кг каждые 2 недели), вторая – только монотерапию ниволумабом (3 мг/кг каждые 2 недели) и третья – монотерапию ипилимумабом (3 мг/кг каждые 3 недели, 4 введения). С целью сохранения двойного слепого статуса исследования во всех трех группах в течение первых 12 недель исследования проводилась терапия плацебо. После проведения 4 курсов терапии в качестве поддерживающей терапии назначался ниволумаб (в группах ниволумаб + ипилимумаб и монотерапии ниволумабом) или плацебо (в группе ипилимумаба). Основными критериями эффективности были показатели ВБП и ОВ. При медиане наблюдения 12 мес. результаты были следующие:

• Медиана ВБП в группах больных, получавших 2 препарата, и в группе, находившейся на монотерапии ниволумабом, была выше, чем в группе, находившейся на монотерапии ипилимумабом (11,5 мес. и 2,9 мес. соответственно, HR 0,42, 95% CI 0,31-0,57, и 6,9 мес. и 2,9 мес. соответственно, HR 0,57, 95% CI 0,43-0,76).
• В группе больных, получивших ниволумаб + ипилимумаб, показатель ВБП был выше, чем в группе больных, получивших только ниволумаб (медиана ВБП 11,5 мес. и 6,9 мес. соответственно, HR 0,74, 95% CI 0,60-0,92).
• Показатель ЧОО в группах, получивших оба препарата, только ниволумаб и только ипилимумаб, составил 58%, 44% и 19% соответственно. Полный ответ был выявлен у 11,5%; 8,9% и 2,2% больных соответственно.
• Серьезные нежелательные явления и связанное с ними прекращение лечения чаще встречались в группе больных, получивших оба препарата, чем в группах монотерапии. Нежелательные явления 3-4 степени в группах больных, получивших оба препарата, монотерапию ниволумабом и монотерапию ипилимумабом, составили 55%, 16% и 27% соответственно. Среди нежелательных явлений в группе больных, получивших оба препарата, чаще всего встречались диарея, усталость и кожный зуд (44%, 35% и 33% соответственно).
• Около 24% больных имели экспрессию PD-L1 (>5%). Медиана ВБП у больных с экспрессией PD-L1 в группах, получивших оба препарата, монотерапию ниволумабом и монотерапию ипилимумабом, составила 14 мес., 14 мес. и 4 мес. соответственно. Медиана ВБП у больных, у которых не было выявлено экспрессии PD-L1, составила 11 мес., 5 мес. и 3 мес. соответственно. Показатель ЧОО у больных с экспрессией PD-L1 составил 72%, 58% и 21% соответственно, тогда как у больных без экспрессии PD-L1 он был 55%, 44% и 18% соответственно.

Метастатическая увеальная и акральная меланома

Существует мало информации о роли ИИКТ в терапии больных данными вариантами меланомы.

• Увеальная меланома. Больные данным вариантом меланомы не включались в клинические исследования, направленные на изучение эффективности ипилимумаба. Как бы то ни было, на основании результатов ретроспективных данных можно говорить о том, что ипилимумаб проявляет некоторую эффективность в лечении больных данной патологией, хотя до конца его значимость остается неизвестной . Аналогичным образом лимитировано число исследований, направленных на изучение анти-PD-1 препаратов в лечении больных увеальной меланомой .
• Акральная меланома. По результатам ретроспективного анализа, в котором приняли участие 35 больных акральной меланомой, получившие лечение ипилимумабом в период с 2006 по 2013 гг., объективный ответ и стабилизация заболевания были выявлены у одинакового числа больных – 4 (11%) .

Другие ингибиторы иммунных контрольных точек

Ипилимумаб + ГМ-КСФ . В рандомизированном исследовании 2 фазы комбинация ипилимумаба + ГМ-КСФ способствовала увеличению ОВ и сопровождалась меньшим спектром нежелательных явлений по сравнению с монотерапией ипилимумабом. Как бы то ни было, в данном исследовании использовались более высокие дозы ипилимумаба и допускалось проведение поддерживающей терапии. Требуется инициация дополнительных исследований с целью подтверждения полученных результатов.

В клиническом исследовании 2 фазы приняли участие 245 больных метастатической меланомой. Все больные были рандомизированы в 2 группы, одна из которых получала ипилимумаб + ГМ-КСФ, а вторая – только монотерапию ипилимумабом . Терапия ипилимумабом проводилась в дозе 10 мг/кг каждые 3 недели, 4 введения, с последующим проведением поддерживающей терапии каждые 12 недель. ГМ-КСФ (250 мкг/день подкожно) вводился с 1 по 14 дни, каждые 3 недели.

При медиане наблюдения 13 мес. показатель ОВ был значительно выше в группе больных, получивших ипилимумаб + ГМ-КСФ (медиана 17,5 мес. и 12,7 мес. соответственно; однолетняя ОВ 69% и 53% соответственно, HR 0,64, p=0,01). Разницы в ЧОО в ВБП выявлено не было (15% в каждой группе; 6-месячная ВБП 34% и 30% соответственно, HR=0,87). В группе больных, получившей оба препарата, значительно снизилась частота серьезных нежелательных явлений, в первую очередь связанных с легочной и гастроинтестинальной токсичностями).

4-1BB (CD137 ) – мембранный белок из семейства рецепторов фактора некроза опухоли, который обладает костимулирующим эффектом и способствует пролиферации Т-клеток. Гуманизированное моноклональное антитело BMS-663513 действует на CD137. По предварительным результатам клинических исследований 1 фазы, направленных на изучение данного препарата, у 3 из 54 больных меланомой был достигнут частичный ответ .

OX40 является еще одним мембранным белком из семейства рецепторов фактора некроза опухоли, который также обладает костимулирующим эффектом и способствует пролиферации Т-клеток. В настоящее время проводится клиническое исследование 1 фазы, целью которого является изучение моноклонального антитела, действующего на OX40.

Литература:

1. Snyder A, Makarov V, Merghoub T, et al. Genetic basis for clinical response to CTLA-4 blockade in melanoma. N Engl J Med 2014; 371:2189.
2. Wolchok JD, Hoos A, O"Day S, et al. Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria. Clin Cancer Res 2009; 15: 7412.
3. Hodi FS, Hwu WJ, Kefford R, et al. Evaluation of immune-related response criteria and RECIST v1.1 in patients with advanced melanoma treated with pembrolizumab. J Clin Oncol 2016; 34:1510.
4. Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med 2012; 366: 2443.
5. Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQ, et al. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. N Engl J Med 2012; 366: 2455.
6. Hamid O, Robert C, Daud A, et al. Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma. N Engl J Med 2013; 369: 134.
7. Ribas A, Hodi FS, Kefford R, et al. Efficacy and safety of the anti-PD-1 monoclonal antibody pembrolizumab (MK-3475) in 411 patients (pts) with melanoma (MEL) (Abstract LBA9000). 2014 American Society of Clinical Oncology (ASCO) meeting.
8. Robert C, Ribas A, Wolchok JD, et al. Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial. Lancet 2014; 384: 1109.
9. Duad A, Ribas A, Robert C, et al. Long-term efficacy of pembrolizumab (pembro; MK-3475) in a pooled analysis of 655 patients (pts) with advanced melanoma (MEL) enrolled in KEYNOTE-001. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 9005).
10. Ribas A, Hamid O, Daud A, et al. Association of pembrolizumab with tumor response and survival among patients with advanced melanoma. JAMA 2016; 315: 1600.
11. Hamid O, Robert C, Ribas A, et al. Randomized comparison of two doses of the anti-PD-1 monoclonal antibody MK-3475 for ipilimumab-refractory (IPI-R) and IPI-naive (IPI-N) melanoma (MEL) (abstract 3000). 2014 American Society of Clinical Oncology (ASCO) meeting.
12. Kefford R, Ribas A, Hamid O, et al. Clinical efficacy and correlation with tumor PD-L1 expression in patients (pts) with melanoma (MEL) treated with the anti-PD-1 monoclonal antibody MK-3475, (abstract 3005). 2014 American Society of Clinical Oncology (ASCO) meeting.
13. Ribas A, Puzanov I, Dummer R, et al. Pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for ipilimumab-refractory melanoma (KEYNOTE-002): a randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol 2015; 16: 908.
14. Robert C, Schachter J, Long GV, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 2015; 372: 2521.
15. Topalian SL, Sznol M, McDermott DF, et al. Survival, durable tumor remission, and long-term safety in patients with advanced melanoma receiving nivolumab. J Clin Oncol 2014; 32: 1020.
16. Hodi FS, Sznol M, Kluger HM, et al. Long-term survival of ipilimumab-naive patients (pts) with advanced melanoma (MEL) treated with nivolumab (anti-PD-1, BMS-936558, ONO-4538) in a phase I trial (abstract 9002). 2014 American Society of Clinical Oncology (ASCO) meeting.
17. Hodi FS, Kluger HM, Sznol M, et al. Long-term Survival of ipilimumab-naïve patients with advanced melanoma treated with nivolumab in a phase 1 trial. Presented at the 2014 Society for Melanoma Research Congress.
18. Hodi FS, Kluger H, Sznol M, et al. Durable, long term survival in previously treated patients with advanced melanoma (MEL) who received nivolumab (NIVO) monotherapy in a phase I trial (abstract CT001). 2016 American Association for Cancer Research meeting.
19. Robert C, Long GV, Brady B, et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med 2015; 372: 320.
20. Weber JS, D"Angelo SP, Minor D, et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment (CheckMate 037): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16: 375.
21. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med 2015; 373: 23.
22. Larkin J, Lao CD, Urba WJ, et al. Efficacy and safety of nivolumab in patients with BRAF V600 mutant and BRAF wild-type advanced melanoma: a pooled analysis of 4 clinical trials. JAMA Oncol 2015; 1: 433.
23. Atkins MB, Kudchadkar RR, Sznol M, et al. Phase 2, multicenter, safety and efficacy study of pidilizumab in patients with metastatic melanoma (abstract 9001). 2014 American Society of Clinical Oncology (ASCO) meeting.
24. Hamid O, et al. Clinical activity, safety, and biomarkers of MPDL3280A, an engineered PD-L1 antibody in patients with locally advanced or metastatic melanoma (abstract #9010). American Society of Clinical Oncology 2013 meeting.
25. Hodi FS, O"Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010; 363: 711.
26. Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med 2011; 364: 2517.
27. Maio M, Grob JJ, Aamdal S, et al. Five-year survival rates for treatment-naive patients with advanced melanoma who received ipilimumab plus dacarbazine in a phase III trial. J Clin Oncol 2015; 33: 1191.
28. Schadendorf D, Hodi FS, Robert C, et al. Pooled analysis of long-term survival data from phase II and phase III trials of ipilimumab in unresectable or metastatic melanoma. J Clin Oncol 2015; 33: 1889.
29. Wolchok JD, Neyns B, Linette G, et al. Ipilimumab monotherapy in patients with pretreated advanced melanoma: a randomised, double-blind, multicentre, phase 2, dose-ranging study. Lancet Oncol 2010; 11: 155.
30. Wolchok JD, Kluger H, Callahan MK, et al. Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 2013; 369: 122.
31. Sznol M, Kluger HM, Callahan MK, et al. Survival, response duration, and activity by BRAF mutation (MT) status of nivolumab (NIVO, anti-PD-1, BMS-936558, ONO-4538) and ipilimumab (IPI) concurrent therapy in advanced melanoma (MEL) (abstract LBA9003). 2014 American Society of Clinical Oncology (ASCO) meeting.
32. Postow MA, Chesney J, Pavlick AC, et al. Nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab in untreated melanoma. N Engl J Med 2015; 372: 2006.
33. Postow MA, Chesney J, Pavlick AC, et al. Initial report of overall survival rates from a randomized phase II trial evaluating the combination of nivolumab and ipilimumab in patients with advanced melanoma. Abstract, 2016 American Association of Cancer Research meeting.
34. Luke JJ, Callahan MK, Postow MA, et al. Clinical activity of ipilimumab for metastatic uveal melanoma: a retrospective review of the Dana-Farber Cancer Institute, Massachusetts General Hospital, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, and University Hospital of Lausanne experience. Cancer 2013; 119: 3687.
35. Maio M, Danielli R, Chiarion-Sileni V, et al. Efficacy and safety of ipilimumab in patients with pre-treated, uveal melanoma. Ann Oncol 2013; 24: 2911.
36. Kottschade LA et al. The use of pembrolizumab for the treatment of metastatic uveal melanoma (abstract 9010). 2015 American Society of Clinical Oncology meeting.
37. Johnson DB, Peng C, Abramson RG, et al. Clinical Activity of Ipilimumab in Acral Melanoma: A Retrospective Review. Oncologist 2015; 20: 648.
38. Hodi FS, Lee S, McDermott DF, et al. Ipilimumab plus sargramostim vs ipilimumab alone for treatment of metastatic melanoma: a randomized clinical trial. JAMA 2014; 312: 1744.
39. Sznol M, Hodi FS, Margolin K, et al. Phase I study of BMS-663513, a fully human anti-CD137 agonist monoclonal antibody, in patients with advanced cancer (abstract #3007). J Clin Oncol 2008.
40. Curti B, Weinberg A, Morris N, et al. A phase I trial of monoclonal antibody to OX40 in patients with advanced cancer (abstract). International Society for Biological Therapy of Cancer Annual Meeting, 2007.