Стадии канцерогенеза. Канцерогенез: теории и стадии

Химические и физические канцерогенные факторы стимулируют мутационный механизм экспрессии онкогенов. В основе мутационного механизма лежат соматические мутации, то есть мутации возникающие в тканях, органах, не передающиеся по наследству. По своему характеру они могут быть как хромосомными, так и генными. К хромосомным мутациям относятся хромосомные аберрации, делеции, транслокации, инверсии - все варианты, когда возникает разрыв хромосомы, что приводит к экспрессии онкогенов в месте разрыва так как происходит освобождение онкогена от компенсирующего влияния генома. В процессе хромосомных аберраций может выявиться влияние гена-промотора, который может быть перенесен с одной хромосомы на другую, в другой участок хромосомы. При хроническом миелолейкозе с очень большим постоянством в лейкоцитах находят измененную 22 филадельфийскую хромосому. Она характеризуется утратой части плеча. Установлено, что эта мутация является следствием взаимной транслокации 9 и 22 хромосом, причем 9-я хромосома получает избыток материала, а 22-я теряет часть плеча. В процессе взаимной транслокации с 9 на 22 хромосому переносится промотор, который встраивается рядом с онкогеном. Следствием является стимуляция онкогена мус, образуется ДНК-связывающий онкобелок - митоген.

Точечные мутации также могут приводить к экспрессии онкогенов, причем для некоторых онкогенов типичный именно точечные мутации (онкогены семейства ras). Возможно мутация в самом онкогена или в гене регулятора с изменением в репрессоре, который регулирует активность онкогена, и происходит активация онкогена. Следующий механизм экспрессии онкогенов связан с действием транспозонов. Транспозоны это двигающиеся, блуждающие или прыгающие гены. Они передвигаются вдоль ДНК и могут встраиваться в любой участок. Их физиологическая функция - усиление активности того или иного гена. Транспозоны могут выполнять функцию и экспрессии онкогенов, выполняя функцию промоторов. Замечено, что в процессе канцерогенеза активность мутационного процесса, активность транспозонов резко возрастает, а механизмы репарации резко снижаются.

Амплификация - это тоже физиологический механизм регуляции активности генома. Это увеличение копий генов, полученных для усиления активности гена, до 5 , максимум до 10 копий. В условиях канцерогена число копий онкогенов достигает сотен (500-700 и более, это эпигеномный механизм экспрессии онкогенов.

Еще один эпигеномный механизм - деметилирование ДНК. Под действием химических канцерогенов, активных радикалов идет процесс деметилирования ДНК. деметилированный участок становится активным.

Для того, что произошло превращение нормальной клетки в опухолевую должна активизироваться группа онкогенов (от 2 до 6-8 и более онкогенов. Механизмы взаимодействия онкогенов сейчас изучаются. Известно, что взаимная активация онкогенов представляет собой цепную реакцию, то есть продукт одного онкогена активирует новый онкоген и т.д.

Стадии канцерогенеза:

1. Инициация

2. Трансформация

3. Опухолевая агрессия

Под действием канцерогенов в клетке происходит активация определенной группы онкогенов. На стадии инициации наблюдается чаще всего экспрессия онкогенов мус и муt (продукты этих онкогенов относятся к ДНК-связывающим митогенам), стимулируется бесконтрольная пролиферация. нарушение дифференцировки не происходит, функция сохраняется. Это длительная скрытая - латентная фаза. Продолжительность фазы инициации составляет приблизительно 5% от продолжительности жизни вида (у человека в зависимости от вида опухоли - 5,10,12 лет, иногда значительно короче). На стадии инициации происходит снятие лимита Хейфлика. Для нормальноразвивающейся клетки характерно совершать не более 30-50 митозов, затем деление прекращается и клетка погибает. Вот это ограничение числа митозов и носит название лимит Хейфлика. В опухолевой клетке этого нет, клетка непрерывно, бесконтрольно делится. Клетка в фазе инициации называется иммортальной (бессмертной) так как она себя непрерывно воспроизводит, фаза инициации называется фазой иммортализации. Клетка в этой фазе может вернуться на пути нормального развития, а может перейти в следующую фазу развития - фазу трансформации.

Трансформация происходит если на инициированную клетку продолжает воздействовать канцерогенный фактор и происходит экспрессия новой группы онкогенов. В культуре клеток с наибольшим постоянством наблюдается экспрессия характерных для этой фазы онкогенов семейства ras, продукты этих онкогенов связывают гуанозинтрифосфат. на этой фазе происходит также экспрессия онкогена sis. Экспрессия этих онкогенов приводит к окончательной малигнизации клетки - нарушается дифференцировка и пролиферация. Образование единичных опухолевых клеток еще не приводит к опухолевому процессу. Опухолевые клетки обладают свойством чужеродности (антигены) для организма. Считается я, что опухолевые клетки образуются постоянно, но при достаточном иммунном контроле они уничтожаются. Переход в стадию опухолевой прогрессии зависит от состояния иммунологической реактивности.

Антигенные свойства опухолевой клетки проявляются несколькими механизмами:

1. антигенное упрощение. Особенно важно качественно изменение гликопротеидов - укорачиваются углеводные цепи.

2. Антигенное усложнение - появление несвойственных компонентов - увеличение фосфотирозинов.

3. Реверсия (возврат к прошлому) - появление эмбриональных белков в составе мембраны опухолевой клетки. Эмбриональные белки - альфа-кетопротеин и др.

4. Дивергенция.

Появляются в тканях антигенные компоненты, несвойственные данной ткани. Дивергенция - это как бы обмен антигенными фрагментами. Таким образом нет абсолютно чужеродного антигена, все антигены представляют собой модификации собственной ткани организма, это слабые мозаичные антигены.

Существует несколько уровней защиты против опухолевого антигена:

1. функция естественных киллеров (натуральные киллеры) - они создают основную противоопухолевую защиту. Они узнают опухолевую клетку по негативной информации - отсутствию длинных гликопротеидов и т.п. происходит контакт киллера с опухолевой клеткой и ее уничтожение.

2. Сенсибилизированные Т-киллеры также уничтожают чужеродные клетки. Роль гуморального иммунитета спорная. Считается что комплекс антител на поверхности опухолевых клеток препятствует проявлению киллерного эффекта.

Показано что при иммунодефицитах риск развития опухолей увеличивается в 1000 раз, а иногда в 10000 раз, а также при длительном применении иммунодепресантов, глиюокортикоидов.

Этап опухолевой прогрессии характеризуется уже клиническими проявлениями - увеличивается масса опухоли, наблюдается инфильтративный рост, метастизирование, и заканчивается раковой кахексией.

Процесс развития сосудов, в опухоли контролируется онкобелком ангиогенином (сейчас пытаются применять для лечения опухоли блокаторы этого белка).

Постоянным признаком опухолевого роста является увеличение количества Т-супрессоров по отношению и Т-хелперам (непонятно, первичный это механизм или вторичный).

Вопрос

Опухоль - это типовое нарушение тканевого роста, проявляющееся в бесконтрольном размножении клеток, которые характеризуются атипизмами, или анаплазией.

Под атипизмами понимают совокупность признаков, отличающих опухо­левую ткань от нормальной и составляющих биологические особенности опухолевого роста.

Анаплазия - термин, подчеркивающий сходство опухолевой клетки с эмбриональной (усиленное размножение, интенсивный процесс гликолиза и др.). Но, опухолевые клетки не тождественны эмбриональным: они растут, но не созревают (не дифференцируются), способны к инвазивному росту в окружающие ткани с разрушением последних и т.д.

Причинами развития опухолей являются различные факторы, способные вызвать превращение нормальной клетки в опухолевую. Они называются канцерогенными или бластомогеннами. Это агенты химической, физической и биологи­ческой природы, а главным условием, способствующим реализа­ции их действия (фактором риска), является снижение эффективности механизмов противоопухолевой защиты организма. В значительной мере это определяется генетической предрасположенностью. Свойствами канцерогенных факторов, обеспечивающими опухолевую трансформацию клеток, являются мутагенность (способность прямо или косвенно влиять на геном клетки, что в итоге приводит к мутациям), способность к проникновению через внешние и внутренние барьеры и дозированность действия, которая обеспечивает незначительное повреждение клетки, что позволяет ей выжить.

Наряду с канцерогенными факторами, существует целый ряд веществ, которые не вызывая сами мутаций, являются обязательными участниками канцерогенеза - коканцерогены и синканцерогены . Коканцерогены - немутагенные факторы (промоторы), усиливающие эффект канцерогенных агентов. Коканцеогенез – усиление мутагенного действия канцерогена соединениями, которые стимулируют пролиферацию клеток, инактивируя белки-продукты антионкогенов или усиливая передачу ростостимулирующих сигналов. Синканцерогены – канцерогенные факторы, вызывающие усиленное образование опухолей при комбинированном действии нескольких известных концерогенов.

ХИМИЧЕСКИЕ КАНЦЕРОГЕНЫ

По данным ВОЗ, более 75% случаев злокачественных опухолей человека вызва­но воздействием химических факторов внешней среды. Потенциально канцерогенные вещества сами по себе не вызывают опухолево­го роста. Поэтому их называют проканцерогенами, или преканцерогенами. В организме они подвергаются физико-химическим превращениям, в результате которых становятся истинными, конечными канцерогенами. Конечными канцерогенами являются алкилирующие соедине­ния, эпоксиды, диолэпоксиды, свободнорадикальные формы ряда веществ.

К возникновению опу­холей приводят преимущественно факторы сгорания табака (примерно 40%); химические агенты, входящие в состав пищи (25-30%) и соединения, использу­емые в различных сферах производства (около 10%). Известно более 1500 хими­ческих соединений, обладающих канцерогенным эффектом. Из них не менее 20 определённо являются причиной опухолей у человека. Наиболее опасные канцерогены относятся к нескольким классам химических веществ (рис. 1).

Рис. 1 Основные классы химических канцерогенов.

Органические химические канцерогены

Полициклические ароматические углеводороды.

Наибольшей канцерогенной активностью среди них обладают 3,4-бензпирен, 20-метилхолантрен, диметилбензантрацен. Ежегодно в атмосферу промыш­ленных городов выбрасываются сотни тонн этих и подобных им веществ.

Гетероциклические ароматические углеводороды.

В эту группу входят дибензакридин, дибензкарбазол и другие соединения.

Ароматические амины и амиды.

К ним относятся 2-нафтиламин, 2-аминофлюорен, бензидин и др.

Нитрозосоединения. Наиболее опасные среди них - диэтилнитрозамин, ди-метилнитрозамин, нитрозометилмочевина.

Аминоазосоединения.

Высокоэффективными канцерогенами среди них считаются 4-диметилами-ноазобензол и ортоаминоазотолуол.

Афлатоксины - продукты метаболизма (производные кумаринов) плесневых грибов, в основном аспергилл Aspergillus flavus (отсюда название производи­мых ими веществ).

Прочие органические вещества с канцерогенной активностью: эпоксиды, пластмассы, уретан, четырёххлористый углерод, хлорэтиламины и другие.

Неорганические канцерогены

Экзогенные: хроматы, мышьяк и его соединения, кобальт, окись бериллия, асбест и ряд других.

Эндогенные. Эти соединения образуются в организме в результате физико-химической модификации продуктов нормального обмена веществ. Полагают, что та­кими потенциально канцерогенными веществами являются желчные кис­лоты, эстрогены, некоторые аминокислоты (тирозин, триптофан), липопероксидные соединения.

Вопрос

ФИЗИЧЕСКИЕ КАНЦЕРОГЕННЫЕ ФАКТОРЫ

Основными канцерогенными агентами физической природы являются:

1. Ионизирующее излучение

а). α-, β- и γ-излучение, источником которых являются радиоактивные изотопы (Р 32 , I 131 , Sr 90 и др.),

б). рентгеновское излучение,

в). поток нейтронов,

1. ультрафиолетовое излучение.

У лиц, хронически, периодически или однократно подвергавшихся воздействию указанных агентов, часто возникают различные злокачественные новообразо­вания. У пациентов, лечившихся препаратами, содержащими радио­активные вещества, с более высокой частотой, чем в общей популяции, возни­кают новообразования (например, опухоли печени у пациентов, которым нео­днократно вводили радиоактивное рентгеноконтрастное вещество торотраст). Частота рака щитовидной железы резко повысилась у лиц, подвергшихся воздействию радиоактивного йода во время аварии на чернобыльской АЭС.

Вопрос

Виды онкогенных вирусов

По типу вирусной нуклеиновой кислоты онкогенные вирусы подразделяют на ДНК-содержащие и РНК-содержащие.

ДНК-вирусы

Гены ДНК-онковирусов способны непосредственно внедряться в геном клетки-мишени. Участок ДНК-онковируса (собственно онкоген), интег­рированный с клеточным геномом, может осуществить опухолевую транс­формацию клетки. Не исключают также, что один из генов онковируса может играть роль промотора клеточного протоонкогена.

Вирусные онкогены и контролирующие клеточный цикл и пролиферацию кле­точные гены имеют как сходство, так и важные отличия. В связи с этим гово­рят о протоонкогенах и онкогенах.

Протоонкоген - ген нормального генома человека; участвует в регуляции пролиферации клеток. Продукты экспрессии протоонкогенов во многих случаях важны для нормальной дифференцировки клеток и межклеточных взаимодействий. В результате соматических мутаций протоонкоген может стать онкогенным. В этом случае к имени протоонкогена может быть до­бавлена приставка с- (от cellular - клеточный), вирусные гомологи маркиру­ют приставкой v- (от viral - вирусный).

Онкоген - один из генов, в обычных условиях (т.е. в качестве прото­онкогена) кодирующий белок, обеспечивающий пролиферацию и дифференцировку клеточных популяций (протеинкиназы, ядер­ные белки, факторы роста). У опу­холевых ДНК-вирусов онкогены кодируют нормальные вирусные бел­ки; онкогены, однако, могут спровоцировать - в случае их мутаций или активации ретровирусами - злокачественный рост. Идентифици­ровано множество онкогенов (например, ras [опухоли мочевого пузы­ря]); р53, мутантный ген хромосомы 17 (нормально принимает участие в репарации вызванных ультрафиолетом генных дефектов). Мутации р53 ответственны за развитие рака молочной железы, шейки матки, яичника, лёгкого; малигнизирующие эффекты онкогенов могут быть усилены рет­ровирусами, так называемыми прыгающими генами, мутациями. Онкогены найдены в некоторых ДНКовых опухолевых вирусах. Они не­обходимы для репликации вируса (трансформирующий ген). К онкогенам относятся также гены вируса или ретровируса, вызывающие злокачественное перерождение клетки-хозяина, но необязательные для репликации вируса.

Онкосупрессоры

Трансформированные (опухолевые) клетки делятся бесконтрольно и неогра­ниченно долго. Онкосупрессоры, или антионкогены (например, р53) тормозят их пролиферацию. Кодируемый данным геном белок р53 - один из важнейших регуляторов клеточного цикла. Этот белок специфически связывается с ДНК и подавляет рост клеток в фазе G1.

Белок р53 регистрирует различные сигналы при воздействиях на клетку (вирусная инфекция, гипоксия) и состояние её генома (активация онко­генов, повреждения ДНК). При неблагоприятной информации о состоя­нии клетки р53 блокирует клеточный цикл до тех пор, пока нарушения не будут устранены. В повреждённых клетках содержание р53 возрастает. Это даёт клетке шансы восстановить ДНК путём блокирования клеточно­го цикла. При грубых повреждениях р53 инициирует самоубийство клет­ки - апоптоз. Опухоли (практически в 50%) сопровождаются мутациями гена р53. При этом, несмотря на возможные нарушения генома (включая изменения в количестве хромосом), клетки не входят в апоптоз, а вступа­ют в беспрерывный клеточный цикл. Репертуар мутаций гена р53 широк. Они приводят к бесконтрольному размножению клеток при раке толстой кишки, печени, лёгкого, пищевода, молочной железы, глиальных опухо­лях мозга, опухолях лимфоидной системы. При синдроме Ли-Фромени врождённый дефект р53 является причиной высокой частоты развития карцином.

Важную регулирующую роль играет также белок р27 связывается с циклином и белками циклин-зависимой протеинкиназы и блокирует вхождение клетки в S-фазу цикла. Снижение уровня р27 является прогностически небла­гоприятным признаком. Определение р27 используют при диагностике рака молочной железы.

Этапы химического канцерогенеза. Сами по себе потенциально канцерогенные вещества не вызывают опухолевого роста. Поэтому их называют проканцеро-генами или преканцерогенами. В организме они подвергаются физико-химическим превращениям, в результате которых становятся истинными, конечными канцерогенами.
Считают, что конечными канцерогенами являются:
♦ алкилирующие соединения;
♦ эпоксиды;
♦ диолэпоксиды;
♦ свободнорадикальные формы ряда веществ.
По-видимому, они вызывают такие изменения в геноме нормальной клетки, которые ведут к ее трансформации в опухолевую.
Выделяют 2 взаимосвязанных этапа химического канцерогенеза:
1) инициации;
2) промоции.
Этап инициации. На данном этапе происходит взаимодействие конечного канцерогена с локусами ДНК, содержащими гены, контролирующие деление и созревание клетки (такие локусы еще называют протоонкогенами).
Возможны 2 варианта взаимодействия:
1) геномный механизм заключается в точковой мутации протоонкогена;
2) эпигеномный механизм характеризуется дерепрессией неактивного протоонкогена. Под действием химических канцерогенов протоонкоген превращается в онкоген, который и обеспечивает в последующем процесс опухолевой трансформации клетки. И хотя такая клетка еще не имеет опухолевого фенотипа (ее называют латентной опухолевой клеткой), процесс инициации уже необратим.
Инициированная клетка становится иммортализованной (бессмертной, от англ. immortality - вечность, бессмертие). Она лишается так называемого лимита Хайфлика: строго ограниченного числа делений (в культуре клеток млекопитающих обычно около 50).
Этап промоции. Процесс промоции индуцируют различные канцерогенные агенты, а также клеточные факторы роста. На этапе промоции:
1) осуществляется экспрессия онкогена;
2) происходит неограниченная пролиферация клетки, ставшей генотипически и фенотипически опухолевой;
3) формируется новообразование.
Канцерогены биологической природы. К ним относят онкогенные (опухоле-родные) вирусы. Роль вирусов в канцерогенезе привлекает внимание, с одной стороны, как самостоятельная проблема, а с другой стороны тем, что большое число клеточных протоонкогенов сходны с онкогенами ретровирусов.

Этапы физического канцерогенеза

Мишенью канцерогенных агентов физической природы также является ДНК. Допускается либо их прямое действие на ДНК, либо через посредники - своеобразные медиаторы канцерогенеза. К последним относят свободные радикалы кислорода, липидов и других органических и неорганических веществ.

Первый этап физического канцерогенеза - инициация опухолевого роста. Он заключается в прямом или опосредованном воздействии агентов физической природы на ДНК. Это вызывает либо повреждение её структуры (генные мутации, хромосомные аберрации), либо эпигеномные изменения. Как первое, так и второе может привести к активации протоонкоге-нов и последующую опухолевую трансформацию клетки.

Второй этап - промоции. На этом этапе канцерогенеза осуществляется экспрессия онкогена и модификация нормальной клетки в раковую. В результате последовательных циклов пролиферации формируется опухоль.

Теории канцерогенеза

Изучение механизмов опухолевой трансформации клетки имеет давнюю историю. До настоящего времени было предложено множество концепций, пытающихся объяснить канцерогенез и механизмы превращения нормальной клетки в раковую. Большая часть этих теорий имеют лишь исторический интерес или входят как составная часть в принятую в настоящее время большинством патологов универсальную теорию канцерогенеза - теорию онкогенов. Онкогенная теория канцерогенеза позволила приблизиться к пониманию того, почему различные этиологические факторы вызывают одно по своей сути заболевание. Она явилась первой единой теорией возникновения опухолей, включившей в себя достижения в области химического, радиационного и вирусного канцерогенеза.

Основные положения теории онкогенов были сформулированы в начале 1970-х гг. Р. Хюбнером и Г. Тодаро (R. Huebner и G.Todaro), которые высказали предположение, что в генетическом аппарате каждой нормальной клетки присутствуют гены, при несвоевременной активации или нарушении функции которых нормальная клетка может превратиться в раковую.

В течение десяти последних лет онкогенная теория канцерогенеза и рака обрела современный вид и может быть сведена к нескольким принципиальным постулатам:

• онкогены - гены, которые активируются в опухолях, вызывая усиление пролиферации и размножения и подавление гибели клеток; онкогены проявляют трансформирующие свойства в экспериментах по трансфекции;
• немутированные онкогены действуют на ключевых этапах реализации процессов пролиферации, дифференцировки и программированной гибели клеток, находясь под контролем сигнальных систем организма;
• генетические повреждения (мутации) в онкогенах приводят к высвобождению клетки от внешних регулирующих влияний, что лежит в основе ее неконтролируемого деления;
• мутация в одном онкогене практически всегда компенсируется, поэтому процесс злокачественной трансформации требует сочетанных нарушений в нескольких онкогенах.

Канцерогенез имеет и другую сторону проблемы, которая касается механизмов сдерживания злокачественной трансформации и связана с функцией так называемых антионкогенов (супрессорных генов), оказывающих в норме инактивирующее действие на пролиферацию и благоприятствующих индукции апоптоза. Антионкогены способны вызывать реверсию злокачественного фенотипа в опытах по трансфекции. Практически каждая опухоль содержит мутации в антионкогенах как в форме делеций, так и микромутаций, причем инактивирующие повреждения супрессорных генов встречаются гораздо чаще, чем активирующие мутации в онкогенах.

Канцерогенез имеет молекулярно-генетических изменения, которые составляют следующие три основных компонента: активирующие мутации в онкогенах, инактивирующие мутации в антионкогенах, а также генетическая нестабильность.

В общем плане канцерогенез рассматривают на современном уровне как следствие нарушения нормального клеточного гомеостаза, выражающегося в потере контроля над размножением и в усилении механизмов защиты клеток от действия сигналов апоптоза, то есть запрограммированной смерти клетки. В результате активации онкогенов и выключения функции генов-супрессоров раковая клетка приобретает необычные свойства, проявляющиеся в иммортализации (бессмертности) и способности преодолевать так называемое репликативное старение. Мутационные нарушения в раковой клетке касаются групп генов, ответственных за контроль над пролиферацией, апоптозом, ангиогенезом, адгезией, трансмембранными сигналами, репарацией ДНК и стабильностью генома.

Какие стадии имеет канцерогенез?

Канцерогенез, то есть развитие рака проходит в несколько стадий.

Канцерогенез первой стадии - стадия трансформации (инициации) - процесс превращения нормальной клетки в опухолевую (раковую). Трансформация является результатом взаимодействия нормальной клетки с трансформирующим агентом (канцерогеном). В течение I стадии канцерогенеза происходят необратимые нарушения генотипа нормальной клетки, вследствие чего она переходит в предрасположенное к трансформации состояние (латентная клетка). В течение стадии инициации канцероген или его активный метаболит взаимодействует с нуклеиновыми кислотами (ДНК и РНК) и белками. Повреждения в клетке могут иметь генетический или эпигенетический характер. Под генетическими изменениями понимают любые модификации в последовательностях ДНК или числе хромосом. К ним относят повреждения или перестройку первичной структуры ДНК (например, генные мутации или хромосомные аберрации), или изменения в количестве копий генов либо целостности хромосом.

Канцерогенез второй стадии - стадия активации, или промоции, суть которой заключается в размножении трансформированной клетки, образовании клона раковых клеток и опухоли. Эта фаза канцерогенеза в отличие от стадии инициации обратима, по крайней мере, на раннем этапе неопластического процесса. В течение промоции инициированная клетка приобретает фенотипические свойства трансформированной клетки в результате измененной генной экспрессии (эпигенетический механизм). Появление в организме раковой клетки не приводит с неизбежностью к развитию опухолевой болезни и гибели организма. Для индукции опухоли необходимо длительное и относительно непрерывное воздействие промотора.

Промоторы оказывают многообразное влияние на клетки. Они влияют на состояние клеточных мембран, имеющих специфические рецепторы к промоторам, в частности активируют мембранную протеинкиназу, влияют на клеточную дифференцировку и блокируют межклеточные связи.

Растущая опухоль не является застывшим, стационарным образованием с неизменными свойствами. В процессе роста ее свойства постоянно изменяются: какие-то признаки теряются, какие-то возникают. Эта эволюция свойств опухоли получила название «опухолевая прогрессия». Прогрессия - это третья стадия опухолевого роста. Наконец, четвертая стадия - исход опухолевого процесса.

Канцерогенез не только вызывает стойкие изменения генотипа клетки, но и оказывает многообразное влияние на тканевом, органном и организменном уровнях, создавая в ряде случаев условия, способствующие выживанию трансформированной клетки, а также последующему росту и прогрессии новообразований. По мнению некоторых ученых, эти условия возникают в результате глубоких нарушений функций нейроэндокринной и иммунной систем. Некоторые из таких сдвигов могут варьировать в зависимости от особенностей канцерогенных агентов, что может быть обусловлено, в частности, различиями в их фармакологических свойствах. Наиболее общими реакциями на канцерогенез, существенными для возникновения и развития опухоли, являются изменения в уровне и соотношении биогенных аминов в центральной нервной системе, в частности в гипоталамусе, сказывающиеся, среди прочего, на гормонально-опосредованном усилении клеточной пролиферации, а также нарушения углеводного и жирового обмена, изменения функции различных звеньев иммунной системы.

Попков В. М., Чеснокова Н. П., Ледванов М. Ю.,

5.1. Канцерогенез: общая характеристика стадий развития и атипизма малигнизированных клеток

Канцерогенез - это многоступенчатый процесс накопления изменений в геноме клеток, приводящий к появлению «асоциальных клеток», характеризующихся морфологическим, функциональным, биохимическим атипизмом, автономным ростом, «ускользанием» клеток от гуморальных и нервных влияний .

Касаясь стадий канцерогенеза, необходимо отметить ряд последовательных этапов развития неоплазии, в частности, стадию инициации, стадию размножения опухолевых клеток, или промоции, стадию опухолевой прогрессии .

Стадия инициации характеризуется онкогенной трансформацией клеток под влиянием экзогенных или эндогенных факторов. В то же время возможен и эпигеномный механизм воздействия канцерогенов .

Как известно, многие химические канцерогены, а также воздействие физических и биологических факторов на организм могут вызывать мутации ДНК, провоцирующие экспрессию протоонкогенов или депрессию (утрату) антионкогенов .

При эпигеномном характере действия канцерогенов экспрессия онкогенов возникает в связи с нарушением регуляции клеточного роста без повреждения самого генетического материала . При эпигенетическом коканцерогенном эффекте патогенных факторов возникает инактивация белков - продуктов антионкогенов- или активация пострецепторных ростовых факторов. Такое воздействие, как правило, не вызывает развития опухоли, но усиливает ростовые эффекты других факторов, способствуя пролиферации мутантных клеток и формированию неоплазии.

Эффект канцерогенов-мутагенов называется инициирующим, а коканцерогенов - активирующим.

Прямой генотоксический эффект канцерогенов возникает в процессе алкилирования, делеции, транслокации, амплификации генов. Если мутация затрагивает гены, регулирующие клеточное размножение, клетка становится инициированной, то есть потенциально способной к неограниченному делению, но требующей для фенотипического проявления этого свойства дополнительных воздействий.

Существует множество химических соединений, так называемых промоторов, хроническое воздействие которых на инициированные клетки приводит к развитию второй стадии канцерогенеза - промоции, то есть интенсивному размножению малигнизированных клеток и формированию опухоли.

В механизмах развития промоции важная роль отводится нарушениям взаимодействия онкогенов и антионкогенов, что приводит к синтезу онкобелков в увеличенном количестве или качественно измененном составе. Активация протоонкогенов может происходить в результате точковых мутаций в самом протоонкогене, транслокации протоонкогена или его амплификации .

В патогенезе неоплазии, в частности, стадии промоции, важная роль отводится ограничению синтеза белков-супрессоров пролиферации, в связи с подавлением активности генов р53, pRb, индукторов апоптоза, ДНК-репарирующих ферментов, а также гиперэкспрессии Myc, Ras.

Заключительной фазой канцерогенеза является стадия опухолевой прогрессии. Понятие об опухолевой прогрессии введено L.Foulds (1948). Последняя характеризуется не только количественным увеличением опухолевых клеток, но и необратимыми качественными изменениями свойств неопластических клеток.

В процессе опухолевой прогрессии происходит смена доминирующего вначале субклона онкогенно-трансформированных клеток на генетически устойчивые клоны к гуморальному, нервному влиянию, иммунным и лекарственным воздействиям.

Автономия злокачественных клеток обеспечивается за счет нескольких процессов:

1) секреции малигнизированной клеткой митогенов, вызывающих аутокринную стимуляцию пролиферации клеток, в частности, ?-фактора роста опухоли, тромбоцитарного фактора и?-фактора роста опухоли;

2) количественных и качественных изменений рецепторов к факторам роста, что приводит к снижению или повышению чувствительности опухолевых клеток к действию физиологических регуляторов роста клеток;

3) нарушения передачи сигнала к клеточному росту на пострецепторном уровне;

4) экспрессии онкогенами транскрипционных факторов.

«Ускользание» опухоли от иммунного ответа обеспечивается за счет индукции синтеза блокирующих антител, выделения иммуносупрессорных цитокинов.

Многостадийность канцерогенеза предполагает возникновение последовательных мутаций в значительном количестве доминантных или рецессивных онкогенов или развитие коканцерогенного (синканцерогенного) эффекта под влиянием различных инициирующих факторов - канцерогенов физической, химической, биологической природы.

Общая характеристика атипизма опухолевых клеток

В процессе многостадийного канцерогенеза опухолевые клетки приобретают признаки морфологического, функционального и метаболического атипизма. Последний обстоятельно описан в ряде работ .

Тканевой атипизм опухолевых клеток проявляется в снижении их адгезивных способностей вследствие необратимого фосфорилирования белков цитоскелета; при этом нарушается фиксация клеток к межклеточному веществу. Неопластические эпителиальные клетки не образуют базальных мембран и не прикрепляются к ним, утрачивая покровную функцию. Отсоединение от тканевого матрикса опухолевых клеток не вызывает их апоптоза, в отличие от нормальных клеток. Злокачественные клетки выделяют массу цитокинов, вызывающих их аномальную васкуляризацию. В то же время малигнизированные клетки лишены и адекватной иннервации .

Атипизм в культуре тканей проявляется отсутствием контактного торможения роста, ослаблением адгезивности, способностью размножаться в полужидкой среде .

К морфологическим особенностям опухолевых клеток необходимо отнести нарушение структуры и функции цитоплазматических, митохондриальных, лизосомальных мембран, формирование более высокого дзета-потенциала клеток, уменьшение количества мембранных рецепторов и изменения их структуры, появление новых рецепторов, в связи с чем возникает ослабление, усиление или извращение нервных и гуморальных влияний на трансформированные клетки .

Характерными признаками клеточного атипизма являются геномные и хромосомные мутации в виде полиплоидии, ануэплоидии, делеции, дупликации, транслокации, инверсии. Генные мутации при канцерогенезе столь же стереотипны и могут носить характер мягких и жестких мутаций.

Общеизвестными признаками клеточного атипизма являются возрастание ядерно-цитоплазматического соотношения, аномалии форм и размеров клеток в целом, увеличение количества свободных, не связанных с эндоплазматическим ретикулумом рибосом, изменение структур митохондрий и лизосом .

Биохимический атипизм раковых клеток проявляется снижением антиоксидантного потенциала, наличием в митохондриях аномальной кольцевой или одноцепочечной ДНК .

Одним из проявлений биохимического атипизма является обратный эффект Пастера, характеризующийся преобладанием анаэробного гликолиза над аэробным в условиях оптимальной доставки к малигнизированным клеткам кислорода и глюкозы. Для опухолевых клеток характерна чрезмерная активация пентозного цикла окисления глюкозы - основного поставщика рибозо-5-фосфата, необходимого для синтеза нуклеиновых кислот. Опухолевые клетки интенсивно поглощают из кровотока глюкозу, жирные кислоты, холестерин, липопротеиды, используя их в процессе внутриклеточных метаболических реакций и тем самым вызывая развитие «раковой» кахексии у ряда больных.

Опухолевые клетки потенциально бессмертны (феномен иммортализации) в связи с высокой активностью теломеразы - фермента, восстанавливающего исходную длину теломер после удвоения ДНК, а также в связи с подавлением апоптоза малигнизированных клеток.

Молекулярно-клеточные механизмы биологических особенностей опухолевых клеток и формирование их атипизма будут представлены далее.

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»

Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова

Кафедра онкологии и лучевой терапии

Заведующий кафедрой: д.м.н, профессор Вельшер Леонид Зиновьевич

Преподаватель: к.м.н, доцент Генс Гелена Петровна

Реферат на тему:

Канцерогенез.

Выполнила: студентка 5 курса,

лечебного факультета (дн.отд.),

Меньщикова Е.В.

Москва 2013

Согласно теории Вирхова, патология клетки лежит в основе любой болезни. Канцерогенез - последовательный, многоступенчатый процесс накопления клеткой изменений ключевых функций и характеристик, приводящих к ее озлокачествлению. Клеточные изменения включают нарушения регуляции процессов пролиферации, дифференцировки, апоптоза и морфогенетических реакций. В результате клетка приобретает новые качества: иммортализацию ("бессмертие", т.е. способность к неограниченному делению), отсутствие контактного ингибирования и способность к инвазивному росту. Кроме того, опухолевые клетки получают способность избегать действия факторов специфического и неспецифического противоопухолевого иммунитета организма хозяина. В настоящее время ведущая роль в индукции и промоции канцерогенеза принадлежит генетическим нарушениям. Около 1% генов человека ассоциированы с канцерогенезом.

4 стадии канцерогенеза:

Стадия инициации (изменение клеточных онкогенов, выключение генов-супрессоров)

Фаза метаболической активации(превращение проканцерогенов в канцерогены)

Фаза взаимодействия с ДНК (прямой и непрямой генотоксический эффект)

Фаза фиксации индуцированных изменений (повреждения ДНК должны проявиться в потомстве клеток-мишеней, способных давать пролиферативный пул.)

Стадия промоции

I(ранняя) фаза- перестройка фенотипа, происходящая вследствие эпигенетических изменений (т.е. генной экспрессии), индуцированных опухолевым промотором.

Изменение генной экспрессии, что дает возможность клетке функционировать в условиях пониженного синтеза генных продуктов.

II (поздняя) фаза - представляет собой качественно-количественные изменения, охватывающие период функционирования клетки в условиях переключения генной активности, завершающийся образованием неопластически трансформированных клеток (неопластическая трансформация - проявление признаков, характеризующих возможность клеток к неограниченной пролиферации и дальнейшей профессии, т.е. накоплению злокачественного потенциала

Стадия прогрессии: разработана L.Foulds в 1969 г. Происходит постоянный стадийный прогрессирующий рост опухоли с прохождением ею ряда качественно отличных стадий в сторону повышения ее злокачественности. В ходе прогрессии опухоли может происходить ее клональная эволюция, появляются новые клоны опухолевых клеток, возникающие в результате вторичных мутаций. Опухоль постоянно изменяется: происходит прогрессия, как правило, в сторону повышения ее злокачественности, которая проявляеются инвазивным ростом и развитием метастазов. Стадия инвазивной опухоли характеризуется возникновением инфильтрирующего роста. В опухоли появляются развитая сосудистая сеть и строма, выраженная в различной степени. Границы с прилежащей неопухолевой тканью отсутствуют из-за прорастания в нее опухолевых клеток. Инвазия опухоли протекает в три фазы и обеспечивается определенными генетическими перестройками. Первая фаза инвазии опухоли характеризуется ослаблением контактов между клетками, о чем свидетельствуют уменьшение количества межклеточных контактов, снижение концентрации некоторых адгезивных молекул из семейства CD44 и других и, наоборот, усиление экспрессии прочих, обеспечивающих мобильность опухолевых клеток и их контакт с экстрацеллюлярным матриксом. На клеточной поверхности снижается концентрация ионов кальция, что приводит к повышению отрицательного заряда опухолевых клеток. Усиливается экспрессия интегриновых рецепторов, обеспечивающих прикрепление клетки к компонентам экстрацеллюлярного матрикса - ламинину, фибронектину, коллагенам. Во второй фазе опухолевая клетка секретирует протеолитические ферменты и их активаторы, которые обеспечивают деградацию экстрацеллюлярного матрикса, освобождая тем самым ей путь для инвазии. В то же время продукты деградации фибронектина и ламинина являются хемоаттрактантами для опухолевых клеток, которые мигрируют в зону деградации в ходе третьей фазы инвазии, а затем процесс повторяется снова.

Стадия метастазирования - заключительная стадия морфогенеза опухоли, сопровождающаяся определенными гено- и фенотипическими перестройками опухоли. Процесс метастазирования связан с распространением опухолевых клеток из первичной опухоли в другие органы по лимфатическим и кровеносным сосудам, периневрально, имплантационно, что стало основой выделения видов метастазирования. Процесс метастазирования объясняется теорией метастатического каскада, в соответствии с которой опухолевая клетка претерпевает цепь (каскад) перестроек, обеспечивающих распространение в отдаленные органы. В процессе метастазирования опухолевая клетка должна обладать качествами:

проникать в прилежащие ткани и просветы сосудов (мелких вен и лимфатических сосудов);

отделяться от опухолевого пласта в ток крови (лимфы) в виде отдельных клеток или небольших их групп;

сохранять жизнеспособность после контакта в токе крови (лимфы) со специфическими и неспецифическими факторами иммунной защиты;

мигрировать в венулы (лимфатические сосуды) и прикрепляться к их эндотелию в определенных органах;

инвазировать микрососуды и расти на новом месте в новом окружении.

Метастатический каскад условно может быть разделен на четыре этапа:

формирование метастатического опухолевого субклона;

инвазия в просвет сосуда;

циркуляция опухолевого эмбола в кровотоке (лимфотоке);

оседание на новом месте с формированием вторичной опухоли.

В настоящее время существует несколько концепций онкогенеза, каждая из которых преимущественно влияет на 1 и(или) 2 этап канцерогенеза

Мутационная теория канцерогенеза Нормальная клетка превращается в опухолевую в результате структурных изменений в генетическом материале, т.е. мутаций. Стало аксиомой представление о многоэтапности процесса канцерогенеза, решающей предпосылкой которого является нерегулируемая экспрессия трансформирующего гена – онкогена, предсуществующего в геноме.

Превращение протоонкогена в активно действующий онкоген обеспечивается следующими механизмами. 1. Присоединение к протоонокгену промотора – участка ДНК, с которым связывается РНК-полимераза, инициирующая транскрипцию гена, в том числе и онкогена, располагающегося непосредственно за ним. Такого рода участки (промоторы) содержатся в больших терминальных повторах (LTR) ДНК-копий РНК-содержащих вирусов. Роль промотора могут выполнять и транспозирующие элементы генома – мобильные генетические элементы, способные перемещаться по геному и встраиваться в различные его участки

2. Вставка в геном клетки энхансера (enchancer – усилитель) – участка ДНК, способного активизировать работу структурного гена, находящегося не только в непосредственной близости от него, но и на расстоянии многих тысяч пар нуклеотидов или даже встроенного в хромосому после него. Свойствами усилителя обладают подвижные гены, LTR ДНК-копий.

3. Хромосомные абберации с явлениями транслокации, роль которых в механизмах опухолевой трансформации клетки можно проиллюстрировать следующим примером. При лимфоме Беркитта конец q-плеча хромосомы 8, отделившись от нее, переходит к хромосоме 14: гомологичный фрагмент последней перемещается к хромосоме 8; а неактивный ген туc (протоонкоген), находившийся в том ее сегменте, который попадает на хромосому 14, встраивается вслед за активными генами, кодирующими тяжелые цепи молекул иммуноглобулинов, и активизируется. Явления реципрокной транслокации между 9-й и 22-й хромосомами имеют место в 95 % случаев миелоцитарного лейкоза. Хромосома 22 с укороченным в результате такой транслокации одним плечом получила название Филадельфийской.

4.Точечные мутации протоонкогена, к примеру, C-H-raS, согласно имеющимся сведениям, отличается от нормального гена (C-H-raS) всего одной аминокислотой, но, тем не менее обусловливает снижение гуанозинтрифосфатазной активности в клетке, что может вызвать рак мочевого пузыря у человека.

5. Амплификация (умножение) протоонкогенов, обладающих в норме небольшой следовой активностью, обусловливает увеличение их общей активности до уровня, достаточного для инициации опухолевой трансформации. Известно, что в икринке шпорцевой лягушки около 5 млн копий гена туc. После оплодотворения и дальнейшего деления яйцеклетки число их прогрессирующе уменьшается. В каждой клетке будущего головастика в эмбриональный период развития содержится не более 20-50 копий myc-гена, обеспечивающих быстрое деление клеток и рост эмбриона. В клетках же взрослой лягушки выявляются лишь единичные гены туc, в то время как в раковых клетках той же лягушки число их вновь достигает 20-50. 6. Трансдукция неактивных клеточных генов (протоонкогенов) в геном ретровируса и последующее их возвращение в клетку: считается, что онкоген опухолеродного вируса клеточного происхождения; при инфицировании животных или человека таким вирусом «похищенный» им ген попадает в иной участок генома, что и обеспечивает активизацию некогда «молчавшего» гена.

Онкобелки могут:

имитировать действие факторов роста пути (синдром «самозатягивающейся петли»)

могут модифицировать рецепторы факторов роста

действовать на ключевые внутриклеточные процессы

Тканевая теория канцерогенеза

Клетка становится автономной, т.к. нарушается тканевая система контроля пролиферации клоногенных клеток, обладающих активизированными онкогенами. Основным фактом, подтверждающим механизм, основанный на нарушении тканевого гомеостаза, является способность опухолевых клеток нормализоваться при дифференцировке.Изучение перевивной ороговевающей карциномы крысы методом автографического анализа показало (Pierce, Wallace, 1971), что раковые клетки при делении могут давать нормальное потомство, то есть злокачественность генетически не закреплена и не наследуется дочерними клетками, как это предполагалось мутационной гипотезой и молекулярно-генетической теорией. Хорошо известны эксперименты по пересадке ядер опухолевых клеток в предварительно энуклеированные зародышевые клетки: в этом случае развивается здоровый мозаичный организм. Таким образом, вопреки представлению о якобы сохранении трансформированных онкогенов в нормализованных опухолевых клетках при дифференцировке, есть основание поставить под сомнение связь генетических нарушений с механизмом трансформации в качестве непосредственной причины.

Вирусная теория канцерогенеза

Чтобы стать злокачественной клетка должна приобрести по крайней мере 6 свойств как результат мутации генов, ответственных за деление клетки, апоптоз, репарацию ДНК, внутриклеточные контакты и т.д. В частности, на пути к приобретению злокачественности клетка, как правило: 1) самодостаточна в плане сигналов пролиферации (что может быть достигнуто активацией некоторых онкогенов, например, Н-Ras); 2) нечувствительна к сигналам, подавляющим ее рост (что происходит при инактивации гена опухолевого супрессора Rb); 3) способна ослабить или избежать апоптоза (что происходит в результате активации генов, кодирующих факторы роста); 4) формирование опухоли сопровождается усиленным ангиогенезом (что может быть обеспечено активацией гена VEGF, кодирующего ростовые факторы эндотелия сосудов; 5) генетически нестабильна; 6) не подвергается клеточной дифференцировке; 7) не подвергается старению; 8) характеризуется изменением морфологии и локомоции, что сопровождается приобретением свойств к инвазии и метастазированию. Поскольку мутации генов являются событиями случайными и достаточно редкими, их накопление для инициации клеточной трансформации может длиться десятилетиями. Трансформация клетки может произойти гораздо быстрее в случае высокой мутагенной нагрузки и/или дефектности (слабости) механизмов защиты генома (генов p53, Rb, ДНК репарации и некоторых других). В случае же инфицирования клетки онкогенными вирусами, кодируемые вирусным геномом белки, обладающие трансформирующим потенциалом, нарушают номальные клеточные сигнальные связи, обеспечивая условия для активной клеточной пролиферации.

Хорошо известно, что возникновение примерно 15-20% новообразований человека имеют вирусное происхождение. Среди наиболее часто встречающихся таких вирусом индуцированных опухолей можно назвать рак печени, рак шейки матки, рак носоглотки, лимфому Беркитта, лимфому Ходжкина и многие другие. В настоящее время экспертами Международного Агентства по Изучению Рака (МАИР) следующие вирусы рассматриваются в качестве онкогенных для человека:

Вирусы гепатита В и С (Hepatitis B virus и Hepatitis C virus, HBV/ HCV) , вызывающие рак печени; В результате генетических перестроек происходит делеция гена X и некоторой части генов PreS2 , при этом клетки печени становятся HBsAg-негативными и окончательно уходят из-под иммунологического контроля. Далее происходит селекция клеток, в которых интегрирована ДНК HBV и которые содержат 3 основных транс-активатора, а именно: HBx, LHBs и/или MHBs(t). Транс-активаторы активируют клеточные гены, ответственные за пролиферацию клеток, синтез цитокинов (IL-6) и т.д. Цитокины, секретируемые клетками, содержащими транс-активаторы, создают микроокружение из прилегающих фибробластов, эндотелиальных клеток и др., в свою очередь, выделяющих другие ростовые факторы, стимулирупующие по паракринному типу пролиферацию гепатоцитов. Усиленная пролиферация гепатоцитов может привести к генетическим поломкам, которые будут способствовать селекции клеток с ускоренной пролиферацией и приобретению ими признаков злокачественной трансформации. В опухолевых клетках печени часто имеет место инактивация опухолевых супрессоров р53, Rb, BRCA2 и Е-кадхерина. Отмечена также активация теломеразы в печеночных клетках на стадии их превращения в злокачественные и нарушение функционирования ряда важных сигнальных систем.

Определенные типы (16 и 18) папаломавирусов человека (Human papillomavirus, HPV) - являющихся этиологическим агентом рака шейки матки и некоторых опухолей ано-генитальной сферы; Установлено, что трансформирующими генами являются в основном гены Е6 и Е7 , в меньшей степени Е5 . Механизм функционирования генов Е6 и Е7 сводится к взаимодействию продуктов этих генов с продуктами 2-х генов супрессоров р53 и Rb и последующей инактивации последних, что приводит к неконтролируемому росту инфицированных клеток.Проведенные исследования показали, что каждый из выше упомянутых 3-х генов латентной HPV инфекции, обладающий трансформирующими потенциями, вносит свой вклад внарушение сигнальных путей клетки, увеличение ее пролиферативной активности и накопление дополнительных генетических изменений. Стоит отметить что созданы терапевтические и профилактические вакцины против ВПЧ. Которые стимулюруют иммунную систему против Е6 и/или Е7 ранних вирусных белков (опухолевых антигенов), препятствующих входу инфицированных клеток в апоптоз и фазу старения, а также генерируют вирус-нейтрализующие антитела, специфические для капсида HPV.

Вирус Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus, EBV ), принимающий участие в возникновении целого ряда злокачественных новообразований;Механизм канцерогенеза сложен и мало изучен. В частности, белок LMP1, локализуясь в мембране, имитирует функцию конститутивно активированного рецептора СD40 и частично замещает эту функцию. Привлекая адаптерные молекулы TRAF через домены активации CTAR1 и CTAR2 активирует транскрипционные факторы AP-1 и NFkB и таким образом индуцирует экспрессию генов, регулируемую этими факторами (рецептор эпидермального фактора роста, EGFR, CD40, поверхностные активационные маркеры, молекулы адгезии и т.д.). Кроме того, LMP1 взаимодействует с Jak3-киназой и таким образом активирует STAT-сигнальные пути, стимулирующие размножение и передвижение клеток. LMP2A активирует киназу Akt/PBK, вызывая ряд эффектов, наиболее ярким из которых является подавление апоптоза. EBNA2 имитирует транскрипционную функцию процессированной формы Notch (трансмембранный белок, преобразующий контакты с окружающими клетками в генетические программы, регулирующие судьбу клетки), конститутивная активность которого ведет к развитию лимфоидных и эпителиальных опухолей. Основная функция EBNA1 состоит в обеспечении репликации и поддержания эписомального состояния генома ВЭБ.

Герпесвирус человека 8-го типа (Human herpesvirus type 8, HHV-8) , игращий важную роль в возникновении саркомы Капоши, первичной выпотной лимфомы, болезни Кастельмана и некоторых других патологических состояний;

Вирус Т-клеточного лейкоза человека (Human T-cell leukemia virus, HTLV-1) , являющийся этиологическим агентом Т-клеточного лейкоза взрослых, а также тропического спастического парапареза и ряда других неонкологических заболеваний.Механизм транс-актививации транскрипции ряда вирусных и клеточных генов (цитокинов, их рецепторов, циклинов и др), ассоциированных с клеточной пролиферацией и способствующих росту инфицированных HTLV-1 клеток. Белок Тах может и транс-репрессировать транскрипции определенных генов, действуя через транскрипционный ко-активатор р300. Тах также инактивирует чекпоинты (сверочные точки) клеточного цикла и ДНК-полимеразу (DNApol), снижая активность всех 3-х систем репарации ДНК и вызывая тем самым генетическую нестабильность, что в конечном итоге приводит к возникновению опухолевой клетки.

Вирус иммунодефицита человека (Human immunodeficiency virus, HIV) - не обладающего трансформирующими генами, но создающего необходимые условия (иммунодефицит) для возникновения рака.

Несмотря на различную организацию онкогенных вирусов человека, неодинаковый спектр их клеток-мишеней, они обладают рядом общих биологических свойств, а именно: 1) вирусы лишь инициируют патологический процесс, усиливая пролиферацию и генетическую нестабильность инфицированных ими клеток; 2) у инфицированных онкогенными вирусами лиц возникновение опухоли, как правило, событие нечастое: один случай новообразования возникает среди сотен, иногда тысяч инфицированных; 3) после инфицирования до возникновения опухоли имеет место продолжительный латентный период, длящийся годами, иногда десятилетиями; 4) у большинства инфицированных лиц возникновение опухоли не является обязательным, но они могут составить группу риска, с более высокой возможностью ее возникновения; 5) для злокачественной трансформации инфицированных клеток необходимы дополнительные факторы и условия, приводящие к селекции наиболее агрессивного опухолевого клона.

Теория химического канцерогенеза.

Большинство «сильных» канцерогенов обладают и инициирующими, и промоторными свойствами, а все промоторы, за редкими исключениями, проявляют канцерогенную активность, если их применять в высоких дозах и достаточно долго. Деление на инициаторы и промоторы в определенной степени соответствует делению канцерогенов 1. Генотоксические

Канцерогены прямого действия при растворении распадаются с

образованием высокоактивных производных, содержащих избыточный положительный заряд, который взаимодействует с отрицательно заряженными (нуклеофильными) группами молекулы ДНК, образуя стабильную ковалентную связь. При репликации нуклеотид,связанный с остатком канцерогена, может быть неправильно считан ДНК полимеразой, что приводит к мутации.(Ex: N-нитрозоалкилмочевины,азотистый иприт,диэпоксибутан, бета-пропиолактон, этиленимин)

Канцерогены непрямого действия являются малореакционноспособными соединениями, активирующиеся по действием ферментов.

ДЕТОКСИКАЦИЯ ХИМИЧЕСКИХ КАНЦЕРОГЕНОВ (окисление проканцерогена изоформами цитохрома Р-450)

МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ АКТИВАЦИЯ (Некоторые проканцерогены активируются, превращаясь в непосредственные канцерогены - высокореактивные производные, ковалентно связывающиеся склеточными белками и нуклеиновыми кислотами.

2. Негенотоксические

К ним относят соединения различной химической

структуры и различного механизма действия: промоторы двухстадийного канцерогенеза, пестициды, гормоны, волокнистые материалы, прочие соединения (нужно заметить, что и пестициды, и гормоны могут быть промоторами канцерогенеза). Негенотоксические канцерогены часто называют канцерогенами промоторного типа.Промоторы, как уже говорилось, должны воздействовать в высоких дозах, длительно, и, что очень важно, беспрерывно. Более или менее длительный перерыв в их применении сопровождается

остановкой канцерогенеза (новые опухоли больше не появляются) или даже регрессией возникших опухолей. Они вызывают клеточную пролиферацию, тормозят апоптоз, нарушают взаимодействие между клетками. Известны следующие механизмы действия негенотоксических канцерогенов:

а) промоция спонтанной инициации;

б) цитотоксичность со стойкой клеточной пролиферацией (митогенный эффект);

в) оксидативный стресс;

г) образование комплекса канцероген- рецептор;

д) торможение апоптоза;

ж) нарушение межклеточных щелевых контактов.

КАНЦЕРОГЕННООПАСНЫЕ КЛАССЫ ХИМИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ:

Полициклические ароматические углеводороды.

Ароматические амины.

Аминоазосоединения.

Нитроарены.

Нитрозосоединения.

Афлатоксины.

Металлы(никель, хром, беррилий, кадмий, кобальт, мышьяк, свинец, ртуть.)

Волокнистые и неволокнистые силикаты.

Гормональная теория канцерогенеза Самостоятельное существование гормонального канцерогенеза у человека в течение длительного времени отрицали. Полагали, что гормоны играют роль факторов риска, предрасполагающих к развитию ведущих неинфекционных заболеваний, включая злокачественные новообразования.

С изучением так называемых аддуктов - комплексов ДНК с соответствующим соединением, в том числе гормональной природы в опытах in vivo характер получаемых результатов, а соответственно и выводов, стал меняться. Существенную роль в признании способности некоторых гормонов (типа диэтилстильбэстрола и природных эстрогенов) вызывать повреждение ДНК сыграли исследования группы И.Лиир совместно с Дж.Вейс - одной из ведущих специалистов в области изучения метаболитов классических эстрогенов - катехолэстрогенов, в частности 2- и 4-гидроксиэстрона и 2- и 4-гидроксиэстрадиола. Результатом этой продолжительной работы стала оригинальная концепция, суть которой такова: классические эстрогены могут в той или иной степени превращаться в катехолэстрогены, которые вовлекаются в реакции обменно-востановительного цикла с образованием хинонов, семихинонов и других свободнорадикальных метаболитов, способных повреждать ДНК, формировать ее аддукты, приводить к мутациям, а значит, инициировать неопластическую трансформацию. Основные возражения против этой концепции сводятся к тому, что катехолэстрогены весьма нестойки, их концентрация в крови и тканях относительно низка и что в упомянутой модели никак не учитывается гормон-индуцированная усиленная пролиферация. Тем не менее прямые эксперименты показали, что из всех изученных эстрогенных производных наиболее канцерогенны 4-гидроксипроизводные, которые одновременно и самые генотоксичные. У 2-гидроксиметаболитов почти нет бластомогенного эффекта, но они могут подавлять активность катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и соответственно - препятствовать инактивации 4-гидроксипроизводных, что имеет и важное практическое значение. По данным группы Х.Адлеркрейц, полученным методом газовой хроматографии и масс-спектрометрии, уровень катехолэстрогенов в крови и особенно их экскреция с мочой далеко не столь низки. Интересно, что на основании этих результатов установлены существенные различия между азиатскими и европеоидными популяциями, отличающимися и по частоте выявления онкологических заболеваний органов репродуктивной системы.

Есть все основания полагать, что возможны два основных типа гормонального канцерогенеза: промоторный или физиологический, когда действие гормонов сводится к роли своеобразных кофакторов, усиливающих клеточное деление (стадию промоции); и генотоксический, когда гормоны или их производные оказывают непосредственное действие на ДНК, способствуя индукции мутаций и инициации опухолевого роста. О реальности первого говорят и классические наблюдения, и представление о факторах риска и гормонально-метаболической предрасположенности к развитию опухолей, и многочисленные эпидемиологические и лабораторные данные. В пользу второго свидетельствует все большее число работ, в которых демонстрируется способность гормонов (пока - преимущественно эстрогенов) повреждать ДНК: образовывать аддукты, усиливать расплетение ее цепей, формировать разрывы и т.д., что может приводить к другим, более специфическим (пробластомогенным) изменениям на уровне клеточного генома.

Антибластомная резистентность Антибластомной резистентностью называется устойчивость организма к опухолевому росту. Различают три группы механизмов антибластомной резистентности.

Антиканцерогенные механизмы, действующие на этапе взаимодействия канцерогенного агента с клетками: инактивация химических канцерогенов в микросомальной системе; их элиминации из организма в составе желчи, мочи, кала; выработка антител к соответствующим канцерогенам; ингибирование свободнорадикальных процессов и перекисного окисления липидов (антирадикальные и антиперекисные реакции), обеспечиваемое витамином Е, селеном, супероксиддисмутазой и др.; взаимодействие с онкогенными вирусами интерферона, антител и др. Антитрансформационные механизмы: поддержание генного гомеостаза за счет процессов репарации ДНК; синтез ингибиторов опухолевого роста, обеспечивающих подавление размножения клеток и стимуляцию их дифференцировки (функция антионкогенов).

Антицеллюлярные механизмы, направленные на ингибирование и уничтожение отдельных опухолевых клеток, на предотвращение образованияих колонии, т.е. опухоли. К ним относятся иммуногенные механизмы – неспецифические (реакция ЕК) и специфические (реакция иммунных Т-киллеров; иммунных макрофагов), – неимунногенные факторы и механизмы (фактор некроза опухолей, интерлейкин-1, торможения аллогенное, контактное, кей-лонное – регулирующее нейротрофическое и гормональное влияние – и др.).

Таким образом изучение процессов канцерогенеза является ключевым моментом как для понимания природы опухолей, так и для поиска новых и эффективных методов лечения онкологических заболеваний.