Ультраструктурная патология клетки. Опухоли системы крови, или гемобластозы

Нарушение жизнедеятельности организма человека при заболева­ниях всегда так или иначе связано с изменением функционирования кле­ток. В свою очередь, нарушение функционирования клетки, вызванные действием неблагоприятных факторов, например недостатком кислоро­да или действием токсичных соединений, может вначале и не привести к повреждению клетки: как только окружающие условия восстановятся до нормы, состояние клетки вновь будет близким к исходному.
Повреждением называется изменение функционирования клетки, которое сохраняется после удаления повреждающего агента. Серьезное повреждение клетки может сопровождаться процессами, приводящими к ее гибели. Часто это связано с включением специального механизма апоптоза (запрограммированная смерть клетки).
Следует различать прямое действие неблагоприятного фактора на данную клетку и косвенное его влияние, опосредованное воздействием на другие клетки, органы, ткани и организм в целом.
К прямому действию относится повреждающее влияние ядов, на­правленное непосредственно на клетку, например цианистого калия, ко­торый угнетает клеточное дыхание, ингибируя фермент цитохромоксидазу. Прямое нарушение жизнедеятельности клетки и ее повреждение могут быть вызваны отсутствием кислорода, чрезмерно низким значени­ем рН, низким осмотическим давлением в окружающей среде, недостат­ком ионов кальция, действием ультрафиолетовой или ионизирующей ра­диации и др.
В условиях целостного организма первичное действие повреждаю­щего фактора на клетки-мишени (т.е. клетки, повреждаемые непосред­ственно) сопровождается изменениями и в других клетках. Эти изменения опосредованы нарушением функционирования клеток-мишеней и поэто­му могут быть названы вторичными. Следовательно, обнаружив измене­ния в функционировании клеток того или иного органа при неблагоприят­ном воздействии, нельзя еще говорить о том, что данное воздействие само по себе вызвало наблюдаемые изменения в клетках. Одной из задач пато­логической физиологии является анализ последовательности событий - от момента воздействия повреждающего фактора до реализации этого повреждения на всех уровнях - клеточном, тканевом, органном.
Первичное специфическое действие повреждающих факторов на клетки. Повреждение клетки выражается в определенном нарушении ее структуры и функций. При этом различные повреждающие факторы вызывают неодинаковые специфические первичные нарушения в клеточ­ных структурах. При механическом повреждении происходит в первую очередь повреждение клеточных мембран и межклеточных контактов. Термическое повреждение может быть связано с активацией ферментов и индукцией синтеза определенных белков, а также нарушением внутри­клеточной регуляции. При действии ионизирующей и ультрафиолетовой радиации первичным является разрушение молекул, поглотивших энер­гию, с образованием свободных радикалов, что приводит к поражению внутриклеточных структур. При химическом повреждении может проис­ходить ингибирование отдельных ферментов, например подавление ак­тивности цитохромоксидазы цианидами. В то же время яды змей, скор­пионов, пчел и других жалящих животных содержат ферменты (главным образом различные фосфолипазы), которые гидролизуют фосфолипиды и повреждают мембраны, вызывая гемолиз эритроцитов, поражение не­рвных клеток и т.д.
Развитие повреждения клетки после первичного, специфичес­кого воздействия. Первичное, специфическое воздействие поврежда­ющего фактора направлено на конкретные молекулярные структуры клет­ки. Химический состав клеточных структур определяется в основном нуклеиновыми кислотами, белками, липидами и полисахаридами; все эти соединения могут быть мишенью для повреждающего действия факто­ров окружающей клетку среды. Нарушение клеточных структур вызывает каскад процессов, заканчивающихся общим ответом клетки как целого на внешнее неблагоприятное воздействие. При этом можно различить несколько стадий такого ответа в зависимости от Силы и продолжитель­ности воздействия. При слабых повреждающих воздействиях развивает­ся обратимое повреждение клеток {стадия паранекроза). В этих случаях после прекращения действия повреждающего фактора клетка восстанав­ливает свою жизнедеятельность. Практически у всех клеток при действии на них повреждающих агентов резко увеличивается проницаемость кле­точных мембран для ионов, в частности для ионов кальция, с последую­щей активацией различных внутриклеточных систем: протеинкиназ, фос­фолипаз, систем биосинтеза белков, фосфодиэстеразы, циклических нуклеотидов, аденилатциклазы, сократительного аппарата клетки и др. Эта первая обратимая стадия в определенной степени направлена на ком­пенсацию нарушений, вызываемых повреждающим фактором, будь то компенсация на уровне одной клетки или на уровне целого организма. Внешне паранекроз проявляется в помутнении цитоплазмы, вакуолиза­ции, возникновении грубодисперсных осадков, увеличении проникнове­ния в клетку различных красителей.
Замечательной особенностью развития патологических изменений в клетках в ответ на самые различные неблагоприятные воздействия яв­ляется их идентичность, которая позволила Д.Н. Насонову и В.Я. Александрову выдвинуть в 1940 г. теорию о неспецифической реакции клеток на повреждение. Каким бы ни был повреждающий агент и на какие бы клетки он ни действовал, ответ клеток по ряду показателей остается одинако­вым. К числу таких показателей относятся:
1) уменьшение дисперсности коллоидов цитоплазмы и ядра;
2) увеличение вязкости цитоплазмы, которому иногда предшествует
некоторое уменьшение вязкости;
3) увеличение сродства цитоплазмы и ядра к ряду красителей.
Во многих случаях наблюдаются также увеличение клеточной проницаемости, появление флюоресценции, повышение кислотности цитоплаз­мы, нарушение многих клеточных функций и т.д. Причины такого стерео­типа изменений в морфологии клеток при их повреждении заключаются в том, что сами молекуклярно-клеточные механизмы повреждения клеток сходны, даже если причины, вызвавшие повреждение, различны.
При более сильном или более длительном воздействии повреждаю­щего фактора в клетках наступают необратимые изменения. Эта стадия получила название некробиоза (от греч. necrosis - мертвый и bios - жизнь), состояние как бы «между жизнью и смертью». Она заканчивается некрозом клеток и их аутолизом или же включением механизмов апоптоза.
Этапы изучения механизма действия неблагоприятных факто­ров. Выяснение патогенеза различных заболеваний требует использо­вания различных методических приемов.
Первым этапом изучения механизмов нарушений, возникающих в клетке, служат клинические наблюдения.
На втором этапе исследуются изменения, происходящие в различ­ных структурах клеток после воздействия на организм животного повреж­дающего агента.
Полученные данные позволяют приступить к третьему этапу иссле­дования: изучению механизма действия повреждающего фактора на экпериментальных моделях. Это дает возможность составить гипотетичес­кую схему последовательности событий при действии повреждающего агента (например, четыреххлористого углерода на клетки печени).

Нарушения в ядре клетки . Они приводят к патологии хранения генетической информации в ДНК и передачи ее при делении клеток, генетического контроля клеточных процессов.

В связи с этим механизмы нарушений в ядре были рассмотрены при описании нарушений функций генетического аппарата и механизмов его реализации.

Восстановление клеток после повреждения, особенно в тканях, где основные популяции клеток не способны к делению (нервная, сердечная мышечная ткани), в зонах опухолевого роста, при патологической гипертрофии и гиперфункции органов может происходить путем образования полиплоидных клеток с многократным увеличением числа хромосом и размеров клеток. Такая полиплоидия сопровождается повышением функциональной активности клетки, однако это может привести к снижению ее резервных возможностей. Например, если гипертрофированный кардиомиоцит достигает очень больших размеров, то его трофическое обеспечение значительно затрудняется и приводит к гибели клетки. При ускорении синтеза белка и нуклеиновых кислот при гиперфункции и регенерации образуются множественные выпячивания и впячивания в связи с увеличением поверхности ядра. Эти явления сопровождаются увеличением количества хроматина и ядерных пор, возрастанием числа и размеров ядрышек.

Выделяют следующие патологии ядерного аппарата.

Уменьшение генетического материала наблюдают в злокачественных опухолевых клетках. Это приводит к уменьшению размеров таких клеток и изменению их свойств. Такие клетки по своим свойствам резко отличаются от нормальных клеток организма, имеют иные антигенные свойства, значительно изменяется их способность к дифференцировке.

Атипичные митозы (в том числе так называемый дегенеративный амитоз) сопровождаются анэуплоидией, хромосомными аберрациями. Это резко изменяет функциональные особенности клетки. В результате цитокинеза формируются две клетки со случайно распределенными наборами хромосом и содержимым цитоплазмы. Эти клетки являются атипичными, нередко опухолевыми. Подобные нарушения характерны для злокачественного опухолевого роста. Встречается неполный амитоз, когда цитотомии не происходит, и формируется многоядерная клетка - такой амитоз в патологии иногда называют дегенеративным.

Патология синтеза субъединиц рибосом и тРНК в ядрышке сопровождается нарушением синтетических процессов в клетке. В эту же группу включают нарушения экспрессии генов, транскрипции и сплайсинга, переноса генетической информации в составе иРНК из ядра в цитоплазму. Все эти изменения связаны с фенотипической изменчивостью.

Изменения генома и/или механизмов его реализации сопровождаются патологией строения ядер (полиморфизм, деформация, формирование инвагинаций цитоплазмы вплоть до включений цитоплазмы в ядре, выпячивания кариоплазмы в цитоплазму).

При нарушениях ядро набухает с вакуолизацией (расширением) перинуклеарной цистерны или сморщивается. Набухшие ядра становятся более светлыми, изменяется ядерно-цитоплазматическое отношение. Это часто предшествует разрушению ядерной оболочки со слиянием содержимого кариоплазмы и цитоплазмы (кариолизис). Кариолизис предшествует паранекрозу и/или некрозу, с последующим самоперевариванием клетки (аутолизом). Увеличение (конденсация) или уменьшение количества хроматина, разрыв ядра могут быть вызваны гипоксией, ионизирующим излучением и др. Данные нарушения сопровождаются снижением синтеза нуклеиновых кислот и белка.

При сморщивании ядро (кариопикноз) уменьшается в размерах, в нем накапливается гетерохроматин, что приводит к усилению окрашивания кариоплазмы (гиперхроматоз). Ядрышки уплотняются, уменьшаются в размерах, нередко распадаются. Синтез РНК и субъединиц рибосом в таком ядре резко снижается. Прогрессируя, эти изменения приводят к сегментации ядра с последующим его распадом на глыбки (кариорексис), которые затем разрушаются. Эти последствия гибельные для клетки. Такая клетка распадается на части, которые подвергаются фагоцитозу макрофагами.

При гибели клетки хроматин коагулируется и собирается в грубые конгломераты.

При подавлении синтеза рРНК ядрышко сжимается и фрагментируется, утрачивает гранулы. В ядрышке появляются «полости» с низкой плотностью.

Нарушение созревания рибосом (ингибиция процессинга рРНК) вызывает увеличение размеров ядрышек, но в них отсутствуют зрелые субъединицы рибосом.

Изменения в цитозоле (гиалоплазме) . Для них характерны патологии циклоза, обеспечения взаимодействия клеточных структур друг с другом, анаэробного гликолиза, обмена углеводов, белков, липидов и других веществ, депонирования гликогена, жиров, пигментов.

Гипоксия, протеолитические процессы, аутолиз, преобладание анаэробно-гликолитических процессов могут приводить к накоплению низкомолекулярных органических соединений, изменять онкотическое давление. Повышение онкотического давления вызывает диффузию воды в гиалоплазму и набухание клетки. Подобные же явления могуг сопровождать гипоосмолярную гипергидрию. При резком набухании разрывается цитомембрана и содержимое гиалоплазмы сливается с межклеточным веществом.

Повышенная проницаемость цитомембраны при различных патологических воздействиях вызывает выход ионов калия из клетки и поступление в нее ионов натрия, хлора и кальция. Повышается осмотическое давление гиалоплазмы. В нее поступает вода, и клетка набухает.

Обезвоживание, гиперосмолярность межклеточного вещества приводят к выходу воды из гиалоплазмы и сморщиванию клетки. Потеря клеткой воды (дегидратация) понижает функциональную активность, замедляет циклоз, происходит накопление продуктов жизнедеятельности (аутоинтоксикация).

При патологии изменяется кислотно-щелочное равновесие в матриксе клетки. Недоокисленные продукты, накапливающиеся в матриксе, вызывают метаболический ацидоз, повышают проницаемость мембран. Нарушение проницаемости активизирует протеолитические ферменты, что вызывает внутриклеточное самопереваривание - аутолиз.

Патофизиология митохондрий . Она связана с нарушением аэробного фосфорилирования и энергетического обеспечения. Изменения в митохондриях возникают при гипоксии, действии токсинов, блокирующих цепи окислительного фосфорилирования.

Нарушение функций митохондрий наблюдают при гипертиреозе за счет трийодтиронина, рецепторы к которому имеются в органелле. α-Динитрофенол, глюкокортикоиды, инсулин, интерлейкин-1, избыток кальция и тиреоидных гормонов вызывают набухание митохондрий и разобщение цепей окислительного фосфорилирования. В результате клетка не может выработать достаточного количества АТФ, и энергозависимые процессы затухают. Эти функциональные нарушения сопровождаются структурными перестройками в виде набухания митохондрий, изменения структуры их крист и плотности матрикса.

При нарушении обмена веществ, гипоксии, интоксикации митохондрии набухают, их матрикс просветляется и вакуолизируется. Все это приводит к снижению образования АТФ и эффективности окислительного фосфорилирования.

Разобщение цепей окислительного фосфорилирования происходит при лихорадке в момент повышения температуры и при гипотермии как механизм, обеспечивающий повышенную теплопродукцию.

Кроме набухания можно наблюдать конденсацию и фрагментацию митохондрий. Формируются органические (белковые, липидные) и минеральные (нерастворимые соли кальция) включения. Все это также снижает эффективность синтеза АТФ за счет полной или частичной блокады окислительных процессов.

Иногда встречаются гигантские митохондрии с соответствующей гипертрофией крист. Эти нарушения имеют место в случае гипертрофии органелл или за счет их слияния. Изменяются также число и форма крист внутренней мембраны. Увеличение числа крист обычно указывает на повышение активности митохондрий. Иногда трансформируется форма крист и появляются не только трабекулярные, но и мультивезикулярные (трубчатые). Динамике подвергается и направлен на крист. Может встречаться продольная и поперечная направленность. Фрагментация крист, нарушение их правильного расположения появляются при гипоксии.

При гиповитаминозах, алкогольной интоксикации, в опухолевых клетках изменяется форма митохондрий и крист.

Количественные изменения содержания митохондрий в клетке могут быть как в виде увеличения, так и уменьшения. Увеличение числа митохондрий в клетке обычно возникает при усилении ее функциональной активности (гиперфункции и гипертрофии), в процессе восстановления нарушенных функций, при апоптозе. Уменьшение абсолютного содержания митохондрий в клетке указывает на снижение ее функциональной активности, деструктивные атрофические процессы.

Высокой динамичностью отличается распределение митохондрий. Так, при различных патологических ситуациях они локализуются вокруг ядра или на одном из полюсов клетки. В результате математического моделирования показано, что эти изменения в числе прочих могут быть обусловлены динамикой диффузии кислорода и глюкозы.

Часть антибиотиков специфически нарушает белковый синтез на рибосомах митохондрий, например левомицетин, эритромицин. Если в выделенные митохондрии добавить подобные антибиотики, то нарушаются синтетические процессы и органеллы гибнут. Подобные явления в целом организме не наблюдаются, так как указанные антибиотики не накапливаются внутри эукариотической клетки, плохо проникая через ее мембрану.

Патологические процессы в рибосомах . Они сопровождаются нарушением трансляции с образованием полипептидных цепочек в цитозоле, гр. ЭПС и митохондриях.

Эти нарушения возникают при влиянии некоторых патологических факторов, например противоопухолевых препаратов, блокирующих синтез белков у эукариот.

Изменения рибонуклеопротеидных комплексов рибосом, а также рецепторов к ним могут сопровождаться снижением связывания рибосом и полисом с гр. ЭПС в ходе образования секреторных белков. Такие вновь образованные полипептидные цепочки быстро разрушаются в матриксе цитоплазмы.

Патология ядрышкового аппарата приводит к снижению содержания рибосом в цитоплазме и подавлению пластических процессов в организме.

Некоторые особенности имеет патология митохондриальных рибосом. Их нарушения вызывают препараты, блокирующие белковый синтез у бактерий, например левомицетин, эритромицин, которые не влияют на активность цитоплазматических рибосом.

Нарушения в ЭПС . Изменения в гр. и глад. ЭПС по проявлениям близки и сводятся к ниже перечисленным.

Расширение цистерн ЭПС с вакуолизацией цитоплазмы клеток . Наблюдается при повышении активности ЭПС с накоплением в ее структуре синтезированных веществ, при нарушении транспорта веществ в комплекс Гольджи, накоплении патологических веществ. При избыточном накоплении нормальных и патологических веществ развивается дистрофия клетки.

Фрагментация ЭПС , накопление в канальцах обрывков мембран, остатков клеточных органелл характерны для большого числа повреждений клетки, в том числе некроза и паранекроза, «шоковой» клетки, и сопровождаются значительным снижением синтетической активности ЭПС.

Гипертрофия ЭПС наблюдается при гиперфункции секреторных клеток, возникающей от избыточных стимулирующих воздействий на клетку. Это дисфункции вегетативной нервной системы, дисгормонозы, раздражающие воздействия на секреторные клетки, опухолевое их перерождение.

Гипотрофия ЭПС сопровождается снижением секреторной активности клеток и скорости замещения мембранных комплексов. Это характерно для гипотрофии, атрофии, апоптоза и может являться следствием подавления вегетативного нервного

контроля, гормонального блокирования секреции, гипоксии и голодания.

Упрощение структуры и изменение распределения ЭПС возникают при гипотрофии и атрофии в зонах хронических воспалительных процессов, дедифференцировке клеток в опухолях.

Нарушения в гранулярной ЭПС проявляются блокадой, избыточным синтезом полипептидов либо синтезом измененных полипептидных цепочек (мембранных, лизосомальных, секреторных).

Гипертрофия гр. ЭПС нередко сопровождается гиперсекрецией того или иного вещества. Это связано с чрезмерной внешней активацией специфической активности клетки при дисгормональных нарушениях и патологии нервной регуляции.

Патология гр. ЭПС с блокадой синтетических и/или транспортных процессов в клетке сопровождается вакуолизацией, фрагментацией органеллы, нарушением связи с рибосомами и др. Это приводит к дистрофиям, нарушению ресинтетических процессов в клетке.

Гипоксия, различного рода интоксикации изменяют форму цистерн и их размеры. Наблюдается фрагментация цистерн, изменяется их распределение в клетке. На цистернах исчезают рибосомы или они распределяются неравномерно. Эти явления значительно снижают эффективность синтетической функции клетки, в первую очередь восстановление мембранных структур, синтез секрета, восполнение лизосомальных ферментов. Это ведет к угнетению пластических (анаболических) процессов в клетке.

Патологические изменения могут возникать в функционировании свободных и связанных рибосом, что обусловлено несколькими механизмами. Свободные и связанные с гр. ЭПС рибосомы не связываются с иРНК, блокируются соединения с тРНК, не объединяются субъединицы рибосом, необходимые для процессов трансляции.

Дезагрегация рибосом и полисом на гр. ЭПС, их исчезновение вызывают нарушения синтеза секреторных и лизосомальных белков, белков клеточной мембраны.

Для гиповитаминоза С характерно неравномерное распределение рибосом на мембранах, что обусловлено нарушением рецепторной функции мембран гр. ЭПС и вызывает снижение синтетической активности клетки.

Нарушения в гладкой ЭПС выражаются патологией регенерации клеточных мембран, синтеза гликогена, липидов, стероидных гормонов, депонирования и высвобождения Са 2+ , детоксикации экзогенных и эндогенных веществ. Эти нарушения проявляются снижением обезвреживающей функции печеночных клеток, а также уменьшением секреторной активности экзокринных и эндокринных желез, уменьшением интенсивности сокращений в мышечной ткани. Может снижаться двигательная активность фагоцитов, нарушаться передача возбуждения в нейронах и т. д.

Нарушения в комплексе Гольджи . Это патологии модификации, сортировки и упаковки белков, которые или секретируются клеткой, или поступают в плазмолемму, изменения в лизосомах, нарушение образования полисахаридов, гликопротеинов, липопротеинов, гликолипидов.

Гиперфункция комплекса Гольджи с его гипертрофией вызывает избыточную секрецию и/или накопление секреторных продуктов внутри клетки. Гипертрофия с гиперфункцией комплекса Гольджи в секреторных клетках наблюдается при избыточной стимуляции секреции вегетативными нервными окончаниями, гиперфункции гормонов, стимулирующих секрецию. Гиперфункция комплекса Гольджи сопровождается набуханием цистерн, увеличением их числа и размеров. Подобным же образом изменяются вакуоли и пузырьки, участвующие в его формировании.

Гипофункция комплекса Гольджи нарушает репарацию мембранных комплексов клетки, снижает ее секреторную активность и переваривающую способность. Гипофункция возникает при гипотрофии и атрофии, денервации, гипофункции гормонов, стимулирующих секреторную активность клеток, и/или при повышенной активности гормонов, блокирующих секрецию, нарушениях питания. При вирусных инфекциях структуры комплекса Гольджи могут исчезнуть или их содержание резко уменьшается.

Парциальные нарушения функций комплекса Гольджи обусловлены врожденными или приобретенными ферментопатиями и сопровождаются блокадой созревания отдельных гликопротеиновых, липопротеиновых и других комплексов.

Патология лизосом . Она сопровождается активацией аутолиза при избыточной и дистрофией при недостаточной активности.

Повышение проницаемости мембран лизосом под действием гипоксии, СПОЛ, канцерогенных веществ и др. приводит к активизации переваривания с самоперевариванием клетки (аутолизом). Запускается аутолиз при гипоксии, кахексии (истощении) организма, травмах клетки, действии чрезмерно высокой или низкой температуры, кислот и щелочей, выраженной интоксикации, ионизирующих излучениях и др. Глюкокортикоиды, холестерин, противовоспалительные препараты поддерживают сохранность мембран, предотвращая самопереваривание.

Противоположное явление - недостаточное внутриклеточное переваривание - сопровождается накоплением в клетке продуктов неполного разрушения, что может приводить к дистрофии. Как вариант нарушения переваривания - невозможность разрушения патогенных микроорганизмов - нарушает защитные реакции организма. Уменьшение числа лизосом, снижение ферментативной активности встречаются при хронической гипоксии, избытке стероидных гормонов, некоторых инфекциях и нарушениях обмена веществ и др.

Патологию в лизосомах наблюдают при следующих явлениях: изменениях в самих лизосомах и реакции лизосом на нарушения в других клеточных компонентах. При генетических изменениях, вызывающих перестройку лизосомальных ферментов и снижающих их ферментативную активность, возникают «болезни накопления», при которых увеличивается количество остаточных телец и изменяются структуры вторичных митохондрий. Отравление клеток каротином при гипервитаминозе повышает проницаемость мембран клетки, в том числе мембран лизосом, лизосомальным ферментам становятся доступны клеточные субстраты, активируется аутолиз.

Нарушение функций пероксисом . Это снижает эффективность обезвреживания кислородных радикалов и активизирует перекисные процессы в клетке, приводит к накоплению недоокисленных продуктов и активизации свободнорадикальных перекисных процессов, что нарушает проницаемость мембран, вызывает мутации и аутолиз. Снижается содержание пероксисом при ионизирующем излучении и в опухолевых клетках.

Увеличение количества пероксисом встречается при патологических процессах и носит защитно-компенсаторный характер, например при лептоспирозе и вирусном гепатите.

Нарушения структуры и функций центриолей . Это нарушает деление, структурирование клетки вне деления, образование ресничек и жгутиков.

Нарушения структуры и функции центриолей, формирующих клеточный центр, тесно взаимосвязаны с процессами полимеризации и деполимеризации микротрубочек. В результате распада центриолей и разрушения центросферы изменяется распределение органелл в гиалоплазме. Комплекс Гольджи локализуется вблизи клеточного центра. При нарушениях в клеточном центре могут быть значительные изменения распределения транспортных процессов как в пределах компартментов комплекса, так и от него в направлении цитомембраны (регулируемая секреция) и в цитозоле (прелизосомы).

Под действием колхицина и его аналогов, разрушающих клеточный центр, блокируются процессы митоза и нормальное распределение генетического и цитоплазматического материала при делении.

Изменения элементов цитоскелета (микротрубочек, микрофиламентов, микротрабекул) . Они изменяют форму и подвижность клеток, нарушают распределение и перемещение компонентов клетки, транспорта веществ в клетку и из нее, возникает дезагрегация в межклеточных соединениях.

Патология полимеризации микротрубочек может привести к нарушению процессов перемещения секреторных пузырьков, лизосом, органелл в клетке, нарушению митоза, затруднению экзоцитоза секреторных включений, изменениям в формировании и подвижности ресничек и жгутиков. Например, изменение активности динеина блокирует движения ресничек дыхательных путей и половых органов, ведет к застою.

Полимеризация тесно связана с содержанием ионов кальция. Она может быть блокирована колхицином. Недостаток АТФ также вызывает снижение подвижности ресничек и жгутиков. Нарушение функции кинезиновых и динеиновых комплексов в нейротубулах (микротрубочках нейронов) сопровождается грубыми нарушениями в транспорте веществ вдоль аксона. Снижается регенерация поврежденных отростков нейронов.

Патология формирования тонких филаментов сопровождается повреждением микроворсинок и стереоцилий, ленточных десмосом. Снижается подвижность клеток, нарушаются процессы фагоцитоза и циклоза, возникает дискинезия выводящих путей экзокринных желез. Деполимеризация тонких микрофиламентов (миофиламентов) мышечной ткани характеризуется блокадой сокращений. Подобные явления наблюдают при невозможности взаимодействия тонких и толстых миофиламентов и микромиозиновых комплексов, например, когда нарушаются кальциевый обмен, образование, транспорт и использование АТФ, изменяется строение тропомиозинов и др.

Нарушения синтеза и распределения промежуточных филаментов сопровождаются деформациями клеток и ядер, значительно снижается механическая прочность клеток и их соединений. Снижение прочности адгезивных соединений связано с десмосомальными и полудесмосомальными контактами.

Кроме изменений в полимеризации самих микротрубочек, промежуточных филаментов и тонких микрофиламентов может возникнуть дезинтеграция их связи со структурными белками цитомембран.

Нарушения функций плазматической мембраны . Под действием патогенных факторов в течение длительного времени может повышаться ионная проницаемость клеточной мембраны. Нарушается функция калий-натриевых, кальций-магниевых и других насосов. В результате происходит перераспределение ионов внутри и вне клетки. Накапливаются ионы натрия, кальция и хлора и уменьшается количество калия в клетке. Процесс нередко сопровождается уменьшением количества АТФ либо блокированием АТФаз. Проникновение ионов Na + и Cl — вызывает повышение внутриклеточного давления и набухание вплоть до разрыва цитомембраны. Изменения проницаемости мембран характерны для многочисленных повреждений, в том числе гипоксии, действия животных и растительных ядов, ионизирующих излучений, блокаторов АТФаз и др.

Кроме повреждения транспорта ионов происходит снижение всасывания глюкозы (при сахарном диабете), отдельных аминокислот и др.

Наряду с блокадой активного транспорта при повреждениях нередко изменяются процессы эндоцитоза и экзоцитоза. Дисфункция эндоцитоза, не связанного с белками-рецепторами, обусловлена повреждением белков слияния. Это приводит к изменению транспортных процессов в эпителиальной ткани, в том числе в эндотелии кровеносных сосудов.

Микроэндоцитоз, опосредуемый через рецепторы, нарушается в связи с изменением рецепторного аппарата мембраны клетки. Это может быть также обусловлено нарушением образования вторых посредников, патологией прикрепления клатринов к внутренней поверхности мембраны клетки.

При фагоцитозе бактерий, крупных частей клетки и др. может нарушаться взаимодействие фагоцитируемой частицы с рецепторами на поверхности клетки, изменяются содержание кальция и полимеризация тонких микрофиламентов и микротрубочек.

Снижение спонтанной секреции вызывает повреждения комплекса Гольджи, что ведет к недостаточному восстановлению цитомембраны. Регулируемая секреция патологически меняется за счет дисфункции гормонального и нервного контроля, патологической деполяризации или гиперполяризации мембраны, избыточной или недостаточной активации клетки через вторые посредники, патологии микротрубочек и уровня внутриклеточного кальция. Изменения сопровождаются нарушением выведения секреторных продуктов, в том числе гормонов, ферментов, слизи, медиаторов при синаптической передаче в нервной ткани и т. д.

Одним из ведущих повреждающих механизмов клеточных мембран является каскад свободно-радикальных перекисных реакций липидов, в конечном итоге сопровождающийся накоплением амфифильных соединений с резким усилением проницаемости цитомембраны и активизацией аутолитических процессов.

При изменении рецепторного аппарата клетки повышается или снижается количество рецепторов к гормонам или другим биологически активным веществам, уменьшается аффинность (специфичность) рецепторов. Причины нарушений могут быть первичными (генетически обусловленными) или вторичными (приобретенными). Примерами причин вторичных нарушений служат аутоиммунный процесс с разрушением рецепторов антителами, компенсаторное уменьшение чувствительности к гормонам при повышении их активности, например увеличение содержания инсулина в сочетании со снижением чувствительности к нему при ожирении и инсулиннезависимом сахарном диабете.

Увеличение количества рецепторов наблюдают при денервации, например, в зонах, лишенных симпатического нервного контроля, повышается содержание рецепторов к адреналину и норадреналину. Уменьшение содержания рецепторов приводит к развитию заболеваний, связанных с относительной недостаточностью гормона, которые не корректируются введением даже повышенных доз этого биологически активного вещества (инсулиннезависимый сахарный диабет, карликовость).

Иногда наблюдаются изменения в передаче сигнала от рецепторов внутрь клетки. Возбуждение, вызванное сигналом, может передаваться в глубь клетки несколькими способами: при взаимодействии рецептора с интегральным G-белком, активирующим образование сигнальных молекул цитоплазмы (вторых посредников) - цАМФ, ионов кальция, цГМФ; во втором случае рецептор связан с тирозинкиназами, которые запускают Ras-каскад, в результате чего образуется инозитол-1,4,5-трифосфат, диацилглицерол. Вторые посредники влияют на цепь каталитических реакций, в том числе транскрипцию. Изменение активности вторых посредников и образующих их белков может привести к снижению или усилению влияния гормональных факторов.

Нарушение аффинности (сродства) рецепторов к молекулам адгезии и агрегации приводит к снижению прилипания клеток к себе подобным и/или межклеточным структурам. Нарушение «узнавания» рецептором гликокаликса родственных клеток сопровождается патологической подвижностью клеток с возможностью их миграции в организме. Такой способностью обладают злокачественные опухолевые клетки, что ведет к формированию метастазов и вызывает инфильтративный рост. В то же время снижение адгезивных свойств селектинов и интегринов лейкоцитов приводит к синдрому так называемых «ленивых» лейкоцитов, когда они не могут проникнуть из сосуда в зону воспаления.

Патология белков цитомембран, выполняющих опорно-каркасную функцию, нарушает форму клеток и их механическую прочность. Например, анемии с нарушением формы эритроцитов обусловлены повреждением связи опорных белков с микротрубочками и тонкими микрофиламентами.

Снижение активности белков-ферментов цитомембраны столбчатых энтероцитов резко затрудняет процессы пристеночного пищеварения в тонкой кишке. Повреждение белков-ферментов гликокаликса тироцитов блокирует образование гормонов щитовидной железой, а у фибробластов подавляет синтез коллагеновых и эластических волокон.

Нарушения образования главных комплексов гистосовместимости первого класса сопровождаются активизацией аутоиммунных процессов. Некоторые патогенные микроорганизмы выделяют фермент нейраминидазу, обнажающий антигенные структуры на мембранах клеток организма, что приводит к уничтожению таких клеток лейкоцитами. Изменяются главные комплексы гистосовместимости и при опухолевом перерождении клеток.

Нарушение функции механических контактов клетки (десмосом, полудесмоеом, ленточных десмосом) приводит к снижению прочности таких соединений, к разрывам контактов клеток с соседними структурами даже при незначительных механических воздействиях.

Патология щелевидных контактов нарушает единство физиологических реакций в тканях. Так, в гладкой и сердечной мышечной тканях подавляется проведение импульса, в эпителиальной ткани происходит десинхронизация процессов регенерации и секреторной активности клеток.

Структурно-функциональные изменения плотных контактов приводят к диффузии веществ из полостей в межклеточное вещество эпителия и далее в соединительную ткань и наоборот, что нарушает гомеостаз.

Патология функции синапсов сопровождается блокадой или усилением синаптической передачи с нарушениями функций нервной системы.

Микроскопически на ранних этапах повреждения чаще происходит округление (выравнивание формы и границ) клеток и потеря числа клеточных выростов и микроворсинок. В дальнейшем, наоборот, появляются на поверхности различные выросты и мелкие пузырьки, в норме не встречающиеся. Часто поверхность клетки как бы вскипает.

Таким образом, в приведенных в разделе материалах рассмотрены только некоторые из узловых моментов возможных нарушений. Они не могут охватить весь спектр подобных явлений, но позволяют наметить те направления изменений, которые происходят в клетке под влиянием повреждающих факторов. Каждое из изменений происходит не отдельно, а тянет за собой цепь структурно-функциональных нарушений во взаимодействующих между собой макромолекулярных комплексах, органеллах, частях клетки.

В разделе научной медицины, именуемом «общая патология клетки», изучаются как морфологические изменения, происходящие в элементарных единицах строения организма, так и нарушения их функций. К этим нарушениям могут привести регрессивные и прогрессивные процессы. Говоря о формах гибели клеток, различают некроз и апоптоз. Обо всех этих понятиях, а также об основных механизмах повреждения клетки вы узнаете в данном материале.

Основные механизмы повреждения клетки

В основе патологии клетки лежит ее повреждение. Причины повреждения клеток, приводящие к их гибели, подразделяются на физические, химические и биологические. Под физическими понимаются травмы, высокая и низкая температура, радиация. Под химическими – воздействие кислот, щелочи, солей тяжелых металлов, цитотоксических веществ, например, цианидов, а также лекарственных средств при их передозировке.. К биологическим относятся патогенные микроорганизмы, а также факторы системы иммунитета.

Рассматривая характеристику понятия «повреждение» в разделе «патология клетки», особое внимание стоит уделить механизмам этого процесса.

Механизмов повреждения клетки достаточно много. Ниже описаны основные из них.

Расстройство энергетического обеспечения клетки бывает связано с нарушениями процессов окисления глюкозы, что, как известно, является основным источником энергии для «зарядки» (синтеза) главного клеточного «аккумулятора» - АТФ. Очевидно, что следствием недостатка энергии является угнетение большинства жизненных процессов клетки.

Повреждение мембран. Как известно, клеточные мембраны являются структурной основой, как клеточных органелл, так и клетки в целом, поэтому их повреждение неизбежно влечет нарушение клеточной анатомии и физиологии.

Дисбаланс воды и ионов приводит либо к сморщиванию, либо к набуханию клеток вследствие изменения соотношения осмотического давления внутри и вне клетки. Кроме того, процессы передачи сигнальных импульсов основаны на концентрации электролитов по обе стороны клеточной мембраны, что при нарушении ионного баланса приводит к расстройствам передачи нервных импульсов и дискоординации содружественной деятельности групп клеток в тканях и органах.

Повреждение генетического аппарата клеточного ядра приводит к нарушению процессов воспроизводства в клетке, следствием чего, например, может явиться превращение нормальной клетки в опухолевую.

Расстройства регуляции внутриклеточных процессов приводят как к расстройству процессов жизнедеятельности клетки как таковой, так и к нарушению выполнения клеткой своих функций в качестве структурной единицы тканей и органов макроорганизма.

Формы гибели клеток: некроз и апоптоз

Два основных механизма гибели клетки - это некроз и апоптоз.

Основные отличия некроза и апоптоза клетки следующие:

• некроз происходит из-за внешних и внутренних - повреждающих факторов, апоптоз - обычно из-за естественных (как правило, внутренних) причин;
• некроз - это гибель как отдельных клеток (группы клеток), так и участка ткани, апоптоз - смерть отдельных клеток;
• механизм некроза клеток - это бессистемное, случайное поражение различных частей элементарных единиц строения организма и участков ткани, апоптоз - упорядоченный внутренний процесс;
• при патологии клеток некроз окружающая ткань реагирует воспалением, при апоптозе воспаления не бывает.

Механизм гибели клеток некроз: причины и формы

Некроз - это гибель клетки организма, группы клеток или участка ткани под действием повреждающих факторов, интенсивность которых привела к тому, что изменения в клетке стали необратимыми и некомпенсируемыми. Некроз - это исключительно патологическое явление, которое возникает вследствие заболеваний и травм, т. е. биологически нецелесообразно. Некроз обычно приводит к возникновению другого типового патологического процесса - воспалению. Некроз - омертвение, гибель клеток и тканей в живом организме.

Говоря о некрозе как механизме гибели клетки, соответствии с различными причинами различают:

• травматический некроз (происходит в связи с прямым повреждающим действием высокой или низкой температуры, кислот, щелочей и т. п. факторов на клетки и ткани);
• токсический некроз (причиной гибели клеток в этом случае является воздействие на ткани каких-либо - чаше бактериальных - токсинов);
• трофоневротический некроз (возникает в результате нарушения иннервации определенного участка ткани, что ведет к сосудистым нарушениям и необратимым дистрофическим изменениям);
• аллергический некроз (является следствием аллергической реакции немедленного типа; чаше всего он развивается по типу фибриноидного некроза;
• сосудистый некроз (возникает при нарушении кровообращения определенной области вследствие тромбоза, эмболии, сдавления сосуда, он носит название ишемического некроза - инфаркта).

Различают следующие формы некроза:

1. коагуляционный (сухой) некроз (в основе его лежат процессы денатурации тканевых белков и обезвоживание);

2. колликвационный некроз - влажный некроз, характеризуется размягчением и расплавлением погибших тканей;

3. гангрена - некроз тканей , соприкасающихся с внешней средой (различают сухую гангрену, при которой мертвая ткань высыхает, сморщивается, мумифицируется, и влажную гангрену, при которой омертвевшая ткань подвергается разложению гнилостными бактериями; разновидностью гангрены являются трофоневротические некрозы, возникающие у ослабленных лежачих тяжелобольных пролежни на участках поверхности тела в области костных выступов - крестца, лопаток, пяток, локтевых отростков, затылка);

4. секвестр (участок мертвой ткани, свободно располагающейся среди живой - чаще всего это костные секвестры при хроническом остеомиелите);

Исходы некроза. Благоприятным вариантом исхода является возникновение пограничного воспаления с четко обозначенной границей некроза и здоровой ткани - демаркационной линией. Позднее некротические массы постепенно рассасываются; они также могут замешаться соединительной тканью, в этом случае говорят об организации. Если некротический участок обрастает соединительнотканной капсулой, то данный процесс носит название инкапсуляции. В организовавшийся очаг могут выпадать соли кальция (обызвествление, или петрификация); а в некоторых случаях здесь образуется участок костной ткани (оссификация).

Неблагоприятным вариантом исхода некроза является присоединение инфекции и гнойное расплавление некротического участка, что сопровождается тяжелыми осложнениями.

Процесс гибели клеток организма апоптоз

От некроза необходимо отличать процесс гибели клеток апоптоз.

Апоптоз - это запрограммированная смерть клетки. Как правило, апоптоз является естественным биологическим процессом, однако в некоторых случаях апоптоз включается вследствие нарушения нормальных физиологических процессов, т. е. при патологии. В результате апоптоза клетка разделяется на отдельные покрытые клеточной мембраной фрагменты - апоптотические тельца, которые поглощаются макрофагами.

Механизмы апоптоза включаются еще во время внутриутробного периода, когда у эмбриона, например, редуцируется хвост. После рождения механизмы апоптоза в частности отвечают за обновление клеток эндометрия, эпителия кожи и кишечника, клеток крови. Собственные клетки организма умерщвляются благодаря механизму апоптоза, если они заражены вирусами или приобрели характер опухолевых.

Процесс гибели клетки апоптоз состоит из:

• сигнальной фазы, во время которой включается его механизм под воздействием различных факторов на специальные клеточные рецепторы;
• эффекторной фазы, во время которой активизируются специальные белки, разрушающие клетку;
• деградационной фазы (фазы экзекуции, или деструкции), во время которой и происходит вышеупомянутая фрагментация клетки под действием белков-разрушителей. Запуск апоптоза не является необратимым, так как у клетки имеются рецепторы, активизация которых может подавить уже запущенный процесс апоптоза.

В старости у большинства клеток отмечается тенденция к повышению чувствительности к запуску апоптоза (это справедливо, правда, в отношении только определенных клеток - нервной ткани, клеток печени и сердца, хрящевой ткани, Т-лимфоцитов и т. д.).

Нарушение жизнедеятельности организма человека при различных экстремальных состояниях и заболеваниях всегда, так или иначе, связано с изменением функционирования клеток. Клетка является структурно-функциональной единицей тканей и органов. В ней протекают процессы, лежащие в основе энергетического и пластического обеспечения структур и функций тканей. Под действием неблагоприятных факторов окружающей среды, нарушение функционирования клеток может приобретать стойкий характер и быть обусловленным их повреждением. Патология всегда начинается с повреждения, когда адаптационные возможности становятся несостоятельными. Любой патологический процесс протекает с большей или меньшей степенью и масштабом повреждения клеток, которое выражается в определенном нарушении их структуры и функций. Исходя из этого, под повреждением клетки понимают такие изменения ее структуры, обмена веществ, физико-химических свойств и функций, которые ведут к нарушению ее жизнедеятельности и которые сохраняются после удаления повреждающего агента. Однако, принимая во внимание, что организм, как система, есть совокупность элементов и связей между ними, то природу болезни необходимо рассматривать с двояких позиций - структурно-метаболических и информационных, поскольку она связана как с повреждением самих клеток, их исполнительного клеточного аппарата, так и с нарушением информационных процессов - сигнализации, рецепции и межклеточных связей, т.е. с дизрегуляцией, а по терминологии Г.Н. Крыжановского с дизрегуляторной патологией. В то же время, несмотря на разнообразие патогенных факторов, действующих на клетки, они отвечают принципиально однотипными реакциями, в основе которых лежат тканевые механизмы клеточной альтерации. Таким образом, повреждение следует рассматривать как типовой патологический процесс, основу которого составляют нарушения внутриклеточного гомеостаза, структурой целостности клетки, а также ее функциональной способности.

Переходя к конкретным аспектам патофизиологии повреждения, исходя из учения основоположника клеточной патологии Р. Вирхова, учитывая «приоритет повреждения элементов над расстройством связи», в начале рассмотрим типовые нарушения внутриклеточного гомеостаза, патохимические и патофизиологические аспекты повреждения клетки, ее исполнительного аппарата.

Причины нарушения функционирования и повреждения клетки

Непосредственной причиной нарушения функционирования клетки служат изменения в ее окружении, в то время как повреждение клетки вызвано действием на нее повреждающих агентов. Повреждение клетки, сущность которого составляют нарушения внутриклеточного гомеостаза, может быть результатом непосредственного (прямых) или опосредованного, вследствие нарушения межклеточного взаимодействия, постоянства внутренней среды самого организма (гипоксия, ацидоз, алкалоз, гипогликемия, гиперкалиемия, повышение содержания в организме конечных продуктов метаболизма), воздействия множества патогенных факторов, которые подразделяются на три основные группы: физического, химического и биологического характера.

Среди факторов физического характера причинами повреждения клеток наиболее часто являются следующие:

Механические воздействия: они обусловливают нарушение структуры плазмолеммы и мембран субклеточных образований;

Температурный фактор: повышенная температура среды, в которой находится клетка, до 45-50°С и более может привести к денатурации белка, нуклеиновых кислот, декомпозиции липопротеидных комплексов, повышению проницаемости клеточных мембран и другим изменениям. Значительное снижение температуры может обусловить существенное замедление или необратимое прекращение метаболических процессов в клетке, кристаллизацию внутриклеточной жидкости и разрыв мембран;

Изменения осмотического давления в клетке: накопление в ней продуктов неполного окисления органических субстратов, а также избытка ионов сопровождается током жидкости в клетку по градиенту осмотического давления, набуханием ее и растяжением (вплоть до разрыва) ее плазмолеммы и мембран органелл. Снижение внутриклеточного осмотического давления или повышение его во внеклеточной среде ведет к потере клеткой жидкости, ее сморщиванию (пикнозу) и нередко к гибели;

Воздействие ионизирующей радиации, обусловливающей образование свободных радикалов и активацию перекисных свободно-радикальных процессов, продукты которых повреждают мембраны и денатурируют ферменты клеток;

Гравитационные, электромагнитные факторы.

Повреждение клеток нередко вызывают воздействия факторов химической природы. К их числу относятся разнообразные вещества экзогенного и эндогенного происхождения: кислоты, щелочи, соли тяжелых металлов, яды растительного и животного происхождения, продукты нарушенного метаболизма. Так, цианиды подавляют активность цитохромоксидазы. Этанол и его метаболиты ингибируют многие ферменты клетки. Вещества, содержащие соли мышьяка, угнетают пируватоксидазу. Неправильное применение лекарственных средств также может привести к повреждению клеток. Например, передозировка строфантина обусловливает значительное подавление активности К + - Na + -АТФазы сарколеммы клеток миокарда, что ведет к дисбалансу интрацеллюлярного содержания ионов и жидкости.

Важно, что повреждение клетки может быть обусловлено как избытком, так и дефицитом одного и того же фактора. Например, избыточное содержание кислорода в тканях активирует процесс перекисного окисления липидов (ПОЛ), продукты которого повреждают ферменты и мембраны клеток. С другой стороны, снижение содержания кислорода обусловливает нарушение окислительных процессов, понижение образования АТФ и, как следствие, расстройство функций клетки.

Повреждение клеток нередко обусловливается факторами иммунных и аллергических процессов. Они могут быть вызваны, в частности, сходством антигенов, например, микробов и клеток организма.

Повреждение может быть также результатом образования антител или влияния Т-лимфоцитов, действующих против неизмененных клеток организма вследствие мутации в геноме В- или Т-лимфоцитов иммунной системы.

Важную роль в поддержании метаболических процессов в клетке играют вещества, поступающие в нее из окончаний нейронов, в частности, нейромедиаторы, трофогены, нейропептиды. Уменьшение или прекращение их транспорта является причиной расстройства обмена веществ в клетках, нарушения их жизнедеятельности и развития патологических состояний, получивших название нейродистрофий.

Кроме указанных факторов, повреждение клеток нередко бывает обусловлено значительно повышенной функцией органов и тканей. Например, при длительной чрезмерной физической нагрузке возможно развитие сердечной недостаточности в результате нарушения жизнедеятельности кардиомиоцитов.

Повреждение клетки может быть результатом действия не только патогенных факторов, но и следствием генетически запрограммированных процессов. Примером может служить гибель эпидермиса, эпителия кишечника, эритроцитов и других клеток в результате процесса их старения. К механизмам старения и смерти клетки относят постепенное необратимое изменение структуры мембран, ферментов, нуклеиновых кислот, истощение субстратов метаболических реакций, снижение устойчивости клеток к патогенным воздействиям.

По происхождению все причинные факторы повреждения клетки делят на: экзогенные и эндогенные; инфекционного и неинфекционного генеза.

Общие механизмы повреждения клеток

В зависимости от скорости развития и выраженности основных проявлений повреждение клетки может быть острым и хроническим. В зависимости от степени нарушения внутриклеточного гомеостаза повреждение бывает обратимым и необратимым.

Выделяются два патогенетических варианта повреждения клеток.

Насильственный вариант . Развивается в случае действия на исходно здоровую клетку физических, химических и биологических факторов, интенсивность которых превышает обычные возмущающие воздействия, к которым клетка адаптирована. Наиболее чувствительны к данному варианту повреждения функционально малоактивные клетки, обладающие малой мощностью собственных гомеостатических механизмов.

Цитопатический вариант . Возникает в результате первичного нарушения защитно-компенсаторных гомеостатических механизмов клетки. В этом случае фактором, запускающим патогенетические механизмы повреждения, являются естественные для данной клетки возмущающие стимулы, которые в этих условиях стано­вятся повреждающими. К цитопатическому варианту относятся все виды повреждения клетки вследствие отсутствия каких-либо необходимых ей компонентов (гипоксическое, при голодании, гиповитаминоз, нейротрофическое, при антиоксидантной недостаточности, при генетических дефектах и др.). К цитопатическому повреждению наиболее чувствительны те клетки, интенсивность возмущений, а, следовательно, и функциональная активность которых в естественных условиях очень высоки (нейроны, миокардиоциты).

На уровне клетки повреждающие факторы «включают» несколько патогенетических звеньев. К их числу относят:

Расстройство процессов энергетического обеспечения клеток;

Повреждение мембран и ферментных систем;

Дисбаланс ионов и жидкости;

Нарушение генетической программы и/или ее реализации;

Расстройство механизмов регуляции функции клеток.

Нарушение энергетического обеспечения процессов, протекающих в клетках, часто является инициальным и ведущим механизмом их альтерации. Энергоснабжение может расстраиваться на этапах синтеза АТФ, ее доставки и использования.

Нарушение процессов энергообеспечения, в свою очередь, может стать одним из факторов расстройств функции мембранного аппарата клеток, их ферментных систем (АТФазы актомиозина, К + - Na + - зависимой АТФазы плазмолеммы, Mg 2+ -зависимой АТФазы «кальциевой помпы» саркоплазмати-ческого ретикулума и др.), баланса ионов и жидкости, снижения мембранного потенциала, а также механизмов регуляции клетки.

Повреждение мембран и ферментов играет существенную роль в расстройстве жизнедеятельности клетки, а также переходе обратимых изменений в ней в необратимые. Это обусловлено тем, что основные свойства клетки в существенной мере зависят от состояния ее мембран и связанных с ними энзимов.

Одним из важнейших механизмов повреждения мембран и ферментов является интенсификация перекисного окисления их компонентов. Образующиеся в больших количествах радикалы кислорода (супероксид и гидроксильный радикал) и липидов вызывают: 1) изменение физико-химических свойств липидов мембран, что обусловливает нарушение конформации их липопротеидных комплексов и в связи с этим снижение активности белков и ферментных систем, обеспечивающих рецепцию гуморальных воздействий, трансмембранный перенос ионов и молекул, структурную целостность мембран; 2) изменение физико-химических свойств белковых мицелл, выполняющих структурную и ферментные функции в клетке; 3) образование структурных дефектов в мембране - т.н. простейших каналов (кластеров) вследствие внедрения в них продуктов ПОЛ. Указанные процессы, в свою очередь, обусловливают нарушение важных для жизнедеятельности клеток процессов – возбудимости, генерации и проведения нервного импульса, обмена веществ, восприятия и реализации регулирующих воздействий, межклеточного взаимодействия и др.

В норме состав и состояние мембран модифицируется не только свободнорадикальными и липоперексидными процессами, но также мембраносвязанными, свободными (солюбилизированными) и лизосомальными ферментами: липазами, фосфолипазами, протеазами. Под влиянием патогенных факторов их активность или содержание в гиалоплазме клетки может повыситься (в частности, вследствие развития ацидоза, способствующего увеличению выхода ферментов из лизосом и их последующей активации, проникновению ионов кальция в клетку). В связи с этим интенсивному гидролизу подвергаются глицерофосфолипиды и белки мембран, а также ферменты клеток. Это сопровождается значительным повышением проницаемости мембран и снижением кинетических свойств ферментов.

В результате действия гидролаз (главным образом липаз и фосфолипаз) в клетке накапливаются свободные жирные кислоты и лизофосфолипиды, в частности, глицерофосфолипиды: фосфатидилхолин, фосфатидил-этаноламин, фосфатидилсерин. Они получили название амфифильных соединений в связи со способностью проникать и фиксироваться в обеих - как в гидрофобной, так и в гидрофильных средах мембран клеток (амфи - означает «оба», «два»). Накопление в большом количестве амфифилов в мембранах, что так же, как и избыток гидроперекисей липидов, ведет к формированию кластеров и микроразрывов в них. Повреждение мембран и ферментов клеток является одной из главных причин существенного расстройства жизнедеятельности клеток и нередко приводит к их гибели.

Дисбаланс ионов и жидкости в клетке. Как правило, нарушение трансмембранного распределения, а также внутриклеточного содержания и соотношения различных ионов развивается вслед за или одновременно с расстройствами энергетического обеспечения и сочетается с признаками повреждения мембран и ферментов клеток. В результате этого существенно изменяется проницаемость мембран для многих ионов. В наибольшей мере это относится к калию, натрию, кальцию, магнию, хлору, то есть ионам, которые принимают участие в таких жизненно важных процессах, как возбуждение, его проведение, электромеханическое сопряжение и др.

Следствием дисбаланса ионов является изменение мембранного потенциала покоя и действия, а также нарушение проведения импульса возбуждения. Эти изменения имеют важное значение, поскольку они нередко являются одним из важных признаков наличия и характера повреждения клеток. Примером могут служить изменения электрокардиограммы при повреждении клеток миокарда, электроэнцефалограммы при нарушении структуры и функций нейронов головного мозга.

Нарушения внутриклеточного содержания ионов обусловливают изменение объема клеток вследствие дисбаланса жидкости. Это может проявляться гипергидратацией клетки. Так, например, повышение содержания ионов натрия и кальция в поврежденных клетках сопровождается увеличением в них осмотического давления. В результате этого в клетках накапливается вода. Клетки при этом набухают, объем их увеличивается, что сопровождается увеличением растяжения, нередко микроразрывами цитолеммы и мембран органелл. Напротив, дегидратация клеток (например, при некоторых инфекционных заболеваниях, обусловливающих потерю воды) характеризуется выходом из них жидкости и растворенных в ней белков (в том числе ферментов), а также других органических и неорганических водорастворимых соединений. Внутриклеточная дегидратация нередко сочетается со сморщиванием ядра, распадом митохондрий и других органелл.

Одним из существенных механизмов расстройства жизнедеятельности клетки является повреждение генетической программы и/или механизмов ее реализации. Основными процессами, ведущими к изменению генетической информации клетки, являются мутации, дерепрессия патогенных генов (например, онкогенов), подавление активности жизненно важных генов (например, регулирующих синтез ферментов) или внедрение в геном фрагмента чужеродной ДНК (например, ДНК онкогенного вируса, аномального участка ДНК другой клетки). Помимо изменений в генетической программе, важным механизмом расстройства жизнедеятельности клеток является нарушение реализации этой программы , главным образом, в процессе клеточного деления при митозе или мейозе.

Важным механизмом повреждения клеток является расстройство регуляции внутриклеточных процессов. Это может быть результатом нарушений, развивающихся на одном или нескольких уровнях регуляторных механизмов:

На уровне взаимодействия биологически активных веществ (гормонов, нейромедиаторов и др.) с рецепторами клетки;

На уровне клеточных т.н. «вторых посредников» (мессенджеров) нервных влияний: циклических нуклеотидов-аденозинмонофосфата (цАМФ) и гуанозинмонофосфата (цГМФ), образующихся в ответ на действие «первых посредников» - гормонов и нейромедиаторов. Примером может служить нарушение формирования мембранного потенциала в кардиомиоцитах при накоплении в них цАМФ, что является, в частности, одной из возможных причин развития сердечных аритмий;

На уровне метаболических реакций, регулируемых циклическими нуклеотидами или другими внутриклеточными факторами. Так, нарушение процесса активации клеточных ферментов может существенно изменить интенсивность метаболических реакций и, как следствие, привести к расстройству жизнедеятельности клетки.

Рассмотрев патохимические аспекты повреждения клетки, необходимо не забывать, что проблема клеточного повреждения имеет и другую, очень важную сторону - информационный аспект проблемы повреждения клетки. Связь между клетками, те сигналы, которыми они обмениваются тоже могут быть источниками болезни.

В большинстве случаев клетки в организме управляются химическими регуляторными сигналами, а именно гормонами, медиаторами, антителами, субстратами, ионами. Недостаток или отсутствие того или иного сигнала, как и избыток, может воспрепятствовать включению тех или иных адаптивных программ или способствовать излишне интенсивному, а, возможно, ненормально долгому их функционированию, что приводит к определенным патологическим последствиям. Особый случай представляет достаточно распространенная ситуация, когда клетка ошибочно принимает один сигнал за другой - так называемая мимикрия биорегуляторов, приводящая к серьезным регуляторным расстройствам. Примерами болезней, вызванных патологией сигнализации, могут служить: паркинсонизм, квашиоркор, инсулинозависимый сахарный диабет (патология, обусловленная дефицитом сигнала), болезнь фон Базедова, синдром Иценко-Кушинга, ожирение (патология, обусловленная избытком сигнала). Особенно ярко видна патогенность избытка субстратов на примере ожирения.

В ряде случаев, даже при адекватной сигнализации, клетка не в состоянии ответить должным образом, если она «слепа и глуха» по отношению к данному сигналу. Именно такая ситуация создается при отсутствии или дефиците рецепторов, соответствующих какому-либо биорегулятору. В частности, примером такой патологии может служить семейная наследственная гиперхолестеринемия, патогенез которой связан с дефектом белка-рецептора, ответственного за распознавание клетками сосудистой стенки и некоторых других тканей и органов белкового компонента липопротеинов низкой и очень низкой плотности - апопротеина В, а также инсулинрезистивная форма сахарного диабета.

Однако, даже при адекватной сигнализации и правильном распознавании сигналов клеточными рецепторами, клетки не в состоянии подключить надлежащие адаптационные программы, если отсутствует передача информации от рецепторов поверхностной мембраны внутрь клетки. По современным представлениям механизмы, опосредующие внутриклеточную передачу сигнала на геном клетки, разнообразны. Особое значение имеют пути пострецепторной передачи сигналов в клетке через систему G-белков (гуанозинтрифосфатсвязывающих белков). Эти белки - передатчики занимают ключевое положение в обмене информацией между поверхностно раположенными на клеточных мембранах рецепторами и внутриклеточным регуляторным аппаратом, потому что они способны интегрировать сигналы, воспринимаемые несколькими различными рецепторами, и в ответ на определенный рецепторно-опосредованный сигнал могут включать множество различных эффекторных программ, вводя в действие сеть различных внутриклеточных модуляторов, посредников, таких как цАМФ и цГМФ.

Неадекватное использование клеткой своих адаптационных возможностей при ряде наследственных и приобретенных болезней может быть результатом сбоев в работе не только пострецепторных информационных механизмов, но и дефектом генетических программ и/или механизмов их реализации (в результате повреждения мутациями ДНК, возникновения хромосомных аномалий). Из-за этого они либо не реализуются, либо дают неадекватный или несоответствующий ситуации результат.

Основные проявления повреждений клетки

Дистрофии . Под дистрофиями (dys - нарушение, расстройство, trophe- питание) понимают нарушения обмена веществ в клетках и тканях, сопровождающиеся расстройствами их функций, пластических проявлений, а также структурными изменениями, ведущими к нарушению их жизнедеятельности.

Основными механизмами дистрофий являются:

Синтез аномальных веществ в клетке, например, белково-полисахаридного комплекса амилоида;

Избыточная трансформация одних соединений в другие, например, жиров и углеводов в белки, углеводов в жиры;

Декомпозиция (фанероз), например, белково-липидных комплексов мембран;

Инфильтрация клеток и межклеточного вещества, органическими и неорганическими соединениями, например, холестерином и его эфирами стенок артерий при атеросклерозе.

К числу основных клеточных дистрофий относят белковые (диспротеинозы), жировые (липидозы), углеводные и минеральные.

Дисплазии (dys - нарушение, расстройство, plaseo- образую) представляют собой нарушение процесса развития клеток, проявляющееся стойким изменением их структуры и функции, что ведет к расстройству их жизнедеятельности.

Причиной дисплазии является повреждение генома клетки. Именно это обусловливает стойкие и, как правило, наследуемые от клетки к клетке изменения, в отличие от дистрофий, которые нередко носят временный, обратимый характер и могут устраниться при прекращении действия причинного фактора.

Основным механизмом дисплазии является расстройство процесса дифференцировки, который заключается в формировании структурной и функциональной специализации клетки. Структурными признаками дисплазии являются изменения величины и формы клеток, их ядер и других органелл, числа и строения хромосом. Как правило, клетки увеличены в размерах, имеют неправильную, причудливую форму («клетки-монстры»), соотношение различных органелл в них диспропорционально. Нередко в таких клетках обнаруживаются различные включения, признаки дистрофических процессов. В качестве примеров дисплазии клеток можно назвать образование мегалобластов в костном мозге при пернициозной анемии, серповидных эритроцитов при патологии гемоглобина, многоядерных гигантских клеток с причудливым расположением хроматина при нейрофиброматозе Реклингхаузена. Клеточные дисплазии являются одним из проявлений атипизма опухолевых клеток.

Изменение структуры и функций клеточных органелл при повреждении клетки . Повреждение клетки характеризуется большим или меньшим нарушением структуры и функции всех ее компонентов. Однако при действии различных патогенных факторов могут преобладать признаки повреждения тех или иных органелл.

При действии патогенных факторов отмечается уменьшение числа митохондрий по отношению к общей массе клетки. Стереотипными для действия большинства повреждающих факторов изменениями отдельных митохондрий является уменьшение или увеличение их размеров и формы. Многие патогенные воздействия на клетку (гипоксия, эндо- и экзогенные токсические агенты, в том числе лекарственные препараты при их передозировке, ионизирующая радиация, изменение осмотического давления) сопровождаются набуханием и вакуолизацией митохондрий, что может привести к разрыву их мембраны, фрагментации и гомогенизации крист. Нарушение структуры митохондрий приводит к существенному подавлению процесса дыхания в них и образования АТФ, а также к дисбалансу ионов внутри клетки.

При патогенных воздействиях высвобождение и активация ферментов лизосом может привести к «самоперевариванию» (аутолизу) клетки.

При действии повреждающих факторов наблюдается разрушение группировок субъединиц рибосом (полисом), уменьшение числа рибосом, отрыв органелл от внутриклеточных мембран. Эти изменения сопровождаются снижением интенсивности процесса синтеза белка в клетке.

Повреждение эндоплазматической сети и аппарата Гольджи сопровождается расширением канальцев сети, вплоть до образования крупных вакуолей и цистерн вследствие накопления в них жидкости. Имеет место очаговая деструкция мембран канальцев сети, их фрагментация.

Повреждение ядра сочетается с изменением его формы, конденсацией хроматина по периферии ядра (маргинация хроматина), нарушением двуконтурности или разрывами ядерной оболочки.

Действие на клетку повреждающих факторов может обусловливать уменьшение или увеличение содержания в цитоплазме жидкости, протеолиз или коагуляцию белка, образование «включений», не встречающихся в норме. Изменение состояния цитоплазмы, в свою очередь, существенно влияет на процессы метаболизма, протекающие в ней, в связи с тем, что многие ферменты (например, гликолиза) находятся в клеточном матриксе, на функцию органелл, на процессы восприятия регулирующих и других влияний на клетку.

Некроз и аутолиз . Некроз (гр. necros - мертвый) - гибель клеток и тканей, сопровождающаяся необратимым прекращением их жизнедеятельности. Некроз нередко является завершающим этапом дистрофий, дисплазий, а также следствием прямого действия повреждающих факторов значительной силы. Изменения, предшествующие некрозу, называют некробиозом или патобиозом. По И.В. Давыдовскому некробиоз - это процесс отмирания клеток. Примерами патобиоза могут служить процессы омертвления тканей при нейротрофических расстройствах в результате денервации тканей, вследствие длительной венозной гиперемии или ишемии. Некробиотические процессы протекают и в норме, являясь завершающим этапом жизненного цикла многих клеток. Большинство погибших клеток подвергаются аутолизу, т.е. саморазрушению структур. Основным механизмом аутолиза является гидролиз компонентов клеток и межклеточного вещества под влиянием ферментов лизосом. Этому способствует развитие ацидоза в поврежденных клетках.

В процессе лизиса поврежденных клеток могут принимать участие и другие клетки - фагоциты, а также микроорганизмы. В отличие от аутолитического механизма последний называют гетеролитическим. Таким образом, лизис некротизированных клеток (некролиз) может обеспечиваться ауто- и гетеролитическими процессами, в которых принимают участие ферменты и другие факторы как погибших, так и контактирующих с ними живых клеток.

Специфические и неспецифические изменения при повреждении клеток . Любое повреждение клетки вызывает в ней комплекс специфических и неспецифических изменений.

Под специфическими понимают изменения свойств клеток, характерные для данного фактора при действии его на различные клетки, либо свойственные лишь данному виду клеток при воздействии на них повреждающих агентов различного характера. Так, действие на любую клетку механических факторов сопровождается нарушением целостности ее мембран. Под влиянием разобщителей процесса окисления и фосфорилирования снижается или блокируется сопряжение этих процессов. Высокая концентрация в крови одного из гормонов коры надпочечников - альдостерона обусловливает накопление в различных клетках избытка ионов натрия. С другой стороны, действие повреждающих агентов на определенные виды клеток вызывает специфические для них изменения. Например, влияние различных патогенных факторов на мышечные клетки сопровождается развитием контрактуры миофибрилл, на нейроны - формированием так называемого потенциала повреждения, на эритроциты - гемолизом и выходом из них гемоглобина.

Повреждение всегда сопровождается комплексом и неспецифических , стереотипных изменений в клетках. Они наблюдаются в различных видах клеток при действии на них разнообразных агентов. К числу часто встречающихся неспецифических проявлений альтераций клеток относятся ацидоз, чрезмерная активация свободно-радикальных и перекисных реакций, денатурация молекул белка, повышение проницаемости клеточных мембран, повышение сорбционных свойств клеток.

Выявление комплекса специфических и неспецифических изменений в клетках органов и тканей дает возможность судить о характере и силе действия патогенного фактора, о степени повреждения, а также об эффективности применяемых с целью лечения медикаментозных и немедикаментозных средств.

Механизмы компенсации при повреждении

Действие на клетку патогенных факторов и развитие повреждения сопровождается активацией или включением реакций, направленных на устранение либо уменьшение степени повреждения и его последствий. Комплекс этих реакций обеспечивает приспособление клетки к изменившимся условиям ее жизнедеятельности. К числу основных приспособительных механизмов относят реакции компенсации, восстановления и замещения утраченных или поврежденных структур и нарушенных функций, защиты клеток от действия патогенных агентов, а также регуляторное снижение их функциональной активности. Весь комплекс таких реакций условно можно разделить на две группы: внутриклеточные и внеклеточные (межклеточные).

К числу основных внутриклеточных механизмов компенсации при повреждении можно отнести следующие.

Компенсация нарушений процесса энергетического обеспечения клеток . Одним из способов компенсации нарушений энергетического обмена вследствие поражения митохондрий является интенсификация процесса гликолиза. Определенный вклад в компенсацию нарушений энергообеспечения внутриклеточных процессов при повреждении вносит активация ферментов транспорта и утилизация энергии АТФ (адениннуклеотидтрансферазы, креатинфосфокиназы, АТФ-аз), а также снижение функциональной активности клетки. Последнее способствует уменьшению расхода АТФ.

Защита мембран и ферментов клеток . Одним из механизмов защиты мембран и ферментов клеток является ограничение свободно-радикальных реакций и процессов перекисного окисления липидов ферментами антиоксидантной защиты (супероксиддисмутазой, каталазой, глютатионпероксидазой). Другим механизмом защиты мембран и энзимов от повреждающего действия, в частности, ферментов лизосом, может быть активация буферных систем клетки. Это обусловливает уменьшение степени внутриклеточного ацидоза и, как следствие, избыточной гидролитической активности лизосомальных энзимов. Важную роль в защите мембран и ферментов клеток от повреждения играют ферменты микросом, обеспечивающие физико-химическую трансформацию патогенных агентов путем их окисления, восстановления, деметилирования и т.д.

Компенсация дисбаланса ионов и жидкости . Компенсация дисбаланса содержания ионов в клетке может быть достигнута путем активации механизмов энергетического обеспечения ионных «насосов», а также защиты мембран и ферментов, принимающих участие в транспорте ионов. Определенную роль в снижении степени ионного дисбаланса имеет действие буферных систем. Активация внутриклеточных буферных систем (карбонатной, фосфатной, белковой) может способствовать восстановлению оптимальных соотношений ионов К + , Na + и Са ++ . Снижение степени дисбаланса ионов в свою очередь, может сопровождаться нормализацией содержания внутриклеточной жидкости.

Устранение нарушений в генетической программе клеток . Повреждения участка ДНК могут быть обнаружены и устранены с участием ферментов репаративного синтеза ДНК. Эти ферменты обнаруживают и удаляют измененный участок ДНК (эндонуклеазы и рестриктазы), синтезируют нормальный фрагмент нуклеиновой кислоты взамен удаленного (ДНК-полимеразы) и встраивают этот вновь синтезированный фрагмент на место удаленного (лигазы). Помимо этих сложных ферментных систем репарации ДНК в клетке имеются энзимы, устраняющие «мелкомасштабные» биохимические изменения в геноме. К их числу относятся деметилазы, удаляющие метильные группы, лигазы, устраняющие разрывы в цепях ДНК, возникающие под действием ионизирующего излучения или свободных радикалов.

Компенсация расстройств внутриклеточных метаболических процессов, вызванных нарушением регуляторных функций клеток . Сюда относят: изменение числа рецепторов гормонов, нейромедиаторов и других физиологически активных веществ на поверхности клетки, а также чувствительности рецепторов к этим веществам. Количество рецепторов может меняться благодаря тому, что молекулы их способны погружаться в мембрану или цитоплазму клетки и подниматься на ее поверхность. От числа и чувствительности рецепторов, воспринимающих регулирующие стимулы, в значительной мере зависит характер и выраженность ответа на них.

Избыток или недостаток гормонов и нейромедиаторов или их эффектов может быть скомпенсирован также на уровне вторых посредников - циклических нуклеотидов. Известно, что соотношение цАМФ и цГМФ изменяется не только в результате действия внеклеточных регуляторных стимулов, но и внутриклеточных факторов, в частности, фосфодиэстераз и ионов кальция. Нарушение реализации регулирующих влияний на клетку может компенсироваться и на уровне внутриклеточных метаболических процессов, поскольку многие из них протекают на основе регуляции интенсивности обмена веществ количеством продукта ферментной реакции (принцип положительной или отрицательной обратной связи).

Снижение функциональной активности клеток . В результате снижения функциональной активности клеток обеспечивается уменьшение расходования энергии и субстратов, необходимых для осуществления пластических процессов. В результате этого степень и масштаб повреждения клеток при действии патогенного фактора существенно снижаются, а после прекращения его действия отмечается более интенсивное и полное восстановление клеточных структур и их функции. К числу главных механизмов, обеспечивающих временное понижение функции клеток, можно отнести уменьшение эфферентной импульсации от нервных центров, снижение числа или чувствительности рецепторов на поверхности клетки, внутриклеточное регуляторное подавление метаболических реакций.

Приспособление клеток в условиях повреждения происходит не только на метаболическом и функциональном уровнях. Длительное повторное или значительное повреждение обусловливает существенные структурные перестройки в клетке, имеющие приспособительное значение. Они достигаются за счет процессов регенерации, гипертрофии, гиперплазии, гипотрофии (см. раздел «Структурные основы компенсации»).

Регенерация (regeneratio - возрождение; восстановление) означает возмещение клеток и/или ее отдельных структурных элементов взамен погибших, поврежденных или закончивших свой жизненный цикл. Регенерация структур сопровождается восстановлением их функций. Выделяют так называемую клеточную и внутриклеточную формы регенерации. Первая характеризуется размножением клеток путем митоза или амитоза. Внутриклеточная регенерация проявляется восстановлением органелл - митохондрий, ядра, эндоплазматической сети и других вместо
поврежденных или погибших.

Гипертрофия (hyper - чрезмерно, увеличение; trophe - питаю) представляет собой увеличение объема и массы структурных элементов, в частности, клеток. Гипертрофия неповрежденных органелл клетки компенсирует нарушение или недостаточность функций ее поврежденных элементов.

Гиперплазия (hyper - чрезмерно; plaseo - образую) характеризуется увеличением числа структурных элементов, в частности, органелл в клетке. Нередко в одной и той же клетке наблюдаются признаки и гиперплазии и гипертрофии. Оба процесса обеспечивают не только компенсацию структурного дефекта, но и возможность повышенного функционирования клетки.

Межклеточные (внеклеточные) механизмы взаимодействия и приспособления клеток при их повреждении. В пределах тканей и органов клетки не разобщены. Они взаимодействуют друг с другом путем обмена метаболитами, физиологически активными веществами, ионами. В свою очередь взаимодействие клеток тканей и органов в организме в целом обеспечивается функционированием систем лимфо- и кровообращения, эндокринными, нервными и иммунными влияниями.

Характерной чертой межклеточных (внеклеточных) механизмов адаптации является то, что они реализуются, в основном, при участии клеток, которые не подвергались непосредственному действию патогенного фактора (например, гиперфункция кардиомиоцитов за пределами зоны некроза при инфаркте миокарда).

По уровню и масштабу такие реакции при повреждении клеток можно разделить на органно-тканевые, внутрисистемные, межсистемные. Примером приспособительной реакции органно-тканевого уровня может служить активация функции неповрежденных клеток печени или почки при повреждении клеток части органа. Это снижает нагрузку на клетки, подвергшиеся патогенному воздействию, и способствует уменьшению степени их повреждения. К числу внутрисистемных реакций относится сужение артериол при снижении работы сердца (например, при инфаркте миокарда), что обеспечивает и предотвращает (или уменьшает степень) повреждения их клеток.

Вовлечение в приспособительные реакции нескольких физиологических систем наблюдается, например, при общей гипоксии. При этом активируется работа систем дыхания, кровообращения, крови и тканевого метаболизма, что снижает недостаток кислорода и субстратов метаболизма в тканях, повышает их утилизацию и уменьшает благодаря этому степень повреждения их клеток (смотри раздел «Гипоксия»).

Активация внутриклеточных и межклеточных механизмов приспособления при повреждении, как правило, предотвращает гибель клеток, обеспечивает выполнение ими функций и способствует ликвидации последствий действия патогенного фактора. В этом случае говорят об обратимых изменениях в клетках. Если сила патогенного агента велика и/или защитно-приспособительные недостаточны, развивается необратимое повреждение клеток, и они погибают.

Ситуационные задачи

по дисциплине «Биология с экологией»
для самоподготовки студентов первого курса

специальность 060101– Лечебное дело

специальность 060103 – Педиатрия

специальность 060105 - Стоматология

1. Ситуационные задачи по теме «Биология клетки»
1. Постоянный препарат изучен на малом увеличении, однако при переводе на большое увеличение объект не виден, даже при коррекции макро- и микрометрическим винтами и достаточном освещении. Необходимо определить , с чем это может быть связано?

Ответ : Причина может быть связана с тем, что препарат помещен на предметный столик неправильно: покровным стеклом вниз, а при работе на большом увеличении толщина предметного стекла не позволяет добиться точной наводки на фокус.

2. Препарат помещен на предметный столик микроскопа, имеющего в основании лапки штатива зеркало. В аудитории слабый искусственный свет. Объект хорошо виден на малом увеличении, однако при попытке его рассмотреть при увеличении объектива х40, в поле зрения объект не просматривается, видно темное пятно. Необходимо определить, с чем это может быть связано?

Ответ : Причин может быть несколько: 1 – для исследования использована плоская сторона зеркала, а комната недостаточно ярко освещена, поэтому объект при большом увеличении недостаточно освещен и не виден в поле зрения; 2 – возможно, движение револьвера было недостаточным, не доведен до щелчка, поэтому объектив не находится против объекта исследования ; 3 – посмотреть как помещен на предметный столик препарат, возможно, он помещен покровным стеклом вниз.

3. Исследуемый препарат оказался поврежден: разбито предметное и покровное стекла. Объясните, как это могло произойти?

Ответ : Причина - неправильное обращение с макрометрическим винтом. Он опускает объектив к препарату. При работе с ним необходимо смотреть не в окуляр, а сбоку, контролируя расстояние от объектива к препарату, которое составляет в среднем 0,5см.

4. Общее увеличение микроскопа составляет при работе в одном случае - 280, а в другом - 900. Объясните, какие использованы объективы и окуляры в первом и во втором случаях и, какие объекты они позволяют изучать?

Ответ: В первом случае используется окуляр х7, а объектив х40, при данном увеличении можно рассмотреть крупные микрообъекты (н-р, клетки кожицы лука, клетки крови лягушки, перекрест волос); во втором случае используется окуляр х10, а объектив х90, при данном увеличении можно рассмотреть самые мелкие микрообъекты, используя при этом иммерсионное масло (органоиды клеток, колонии бактерий, мелкие клетки простейших, клетки крови человека).

5. Как надо расположить препарат, чтобы увидеть объект в нужном виде?

Ответ: Препарат необходимо расположить на предметный столик покровным стеклом вверх, объект должен располагаться в центре отверстия предметного столика, с учетом того, что изображение в микроскопе получаем обратное.

6. При ряде врожденных лизосомных «болезнях накопления» в клетках накапливается значительное количество вакуолей, содержащих нерасщепленные вещества. Например, при болезни Помпе происходит накопление гликогена в лизосомах. Объясните с чем связано данное явление, исходя из функциональной роли данного органоида клеток.

Ответ: Лизосомы в клетке участвуют в процессах внутриклеточного переваривания, они содержат около 40 гидролитических ферментов: протеазы, нуклеазы, гликозидазы, фосфорилазы и др. В данном случае в наборе ферментов отсутствует фермент кислой а-гликозидазы, участвующий в функционировании лизосом.

7. При патологических процессах обычно в клетках значительно увеличивается количество лизосом. На основании этого возникло представление , что лизосомы могут играть активную роль при гибели клеток. Однако известно, что при разрыве мембраны лизосом, выходящие гидролазы теряют свою активность, так как в цитоплазме слабощелочная среда. Объясните, какую роль играют лизосомы в данном случае, исходя из функциональной роли этого органоида в клетке.

Ответ: Одной из функций лизосом является автолиз или аутофагия. В настоящее время склонны считать, что процесс аутофагоцитоза связан с отбором и уничтожением измененных, «сломанных» клеточных компонентов. В данном случае лизосомы выполняют роль внутриклеточных чистильщиков, контролирующих дефектные структуры. В конкретном случае накопление лизосом и связано с выполнением ферментами этой функции - автолиз погибших клеток.

8. Объясните какие последствия могут ожидать животную клетку, у которой в клеточном центре отсутствуют одна центриоль и лучистая сфера (астросфера).

Центросомы обязательны для клеток животных, они принимают участие в формировании веретена деления и располагаются на полюсах, в неделящихся клетках определяют полярность клеток. При отсутствии данного органоида такая клетка не способна к пролиферации.

9. Обычно, если клеточная патология связана с отсутствием в клетках печени и почек пероксисом, то организм с таким заболеванием нежизнеспособен. Дайте объяснение этому факту, исходя из функциональной роли этого органоида в клетке.

Ответ: Микротельца или пероксисомы играют важную роль в метаболизме перекиси водорода, которая является сильнейшим внутриклеточным ядом и разрушает клеточные мембраны. В пероксисомах печени фермент каталаза составляет до 40% всех белков и выполняет защитную функцию. Вероятно, отсутствие данных ферментов, приводит к необратимым изменениям на уровне функционирования клеток, тканей и органов.

10. Объясните, почему у зимних спящих сурков и зимующих летучих мышей число митохондрий в клетках сердечной мышцы резко снижено.

Ответ: Количество митохондрий в клетках сердечной мышцы зависит от функциональной нагрузки на сердце и расхода энергии , которая вырабатывается и накапливается в макроэргических связях АТВ в «энергетических станциях» клеток, которыми являются митохондрии. В период спячки в организме животных процессы метаболизма замедленны и нагрузка на сердце минимальная.

11. Известно, что у позвоночных животных кровь красная, а у некоторых беспозвоночных (головоногих моллюсков) голубая. Объясните с присутствием, каких микроэлементов связан определенный цвет крови у этих животных?

Ответ: Кровь этих животных голубая т.к. в ее состав входит гемоцианин, содержащий медь (Си).

12. Зерна пшеницы и семена подсолнечника богаты органическими веществами. Объясните, почему качество муки связано с содержанием клейковины в ней, какие органические вещества находятся в клейковине пшеничной муки. Какие органические вещества находятся в семенах подсолнечника?

Ответ: Клейковина – это та часть муки, в которой содержится белковый компонент, благодаря которому качество муки ценится выше. В семенах подсолнечника наряду с белками и углеводами в значительном количестве находятся растительные жиры.

13. Восковидные липофусцинозы нейронов могут проявляться в разном возрасте (детском, юношеском и зрелом), относятся к истинным болезням накопления, связанным с нарушением функций органоидов мембранного строения, содержащих большое количество гидролитических ферментов. Симптоматика включает признаки поражения центральной нервной системы с атрофией головного мозга, присоединяются судорожные припадки. Диагноз ставится при электронной микроскопии - в этих органоидах клеток очень многих тканей обнаруживаются патологические включения. Объясните, в каком органоиде в клетках нарушена функция?

Ответ: у людей с данной патологией нарушена функция лизосом , возможно, какие-то ферменты отсутствуют или не включаются, поэтому в лизосомах обнаруживаются недорасщепленные структуры.

14. У больного выявлена редкая болезни накопления гликопротеинов, связанная с недостаточностью гидролаз, расщепляющих полисахаридные связи эти аномалии характеризуются неврологическими нарушениями и разнообразными соматическими проявлениями. Фукозидоз и маннозидоз чаще всего приводят к смерти в детском возрасте, тогда как аспартилглюкозаминурия проявляется как болезнь накопления с поздним началом, выраженной психической отсталостью и более продолжительным течением.

Объясните, в каком органоиде в клетках нарушена функция?

Ответ: у людей с данной патологией нарушена функция лизосом, отсутствуют ферменты, расщепляющие гликопротеины, поэтому в лизосомах обнаруживаются недорасщепленные структуры.

15. Выявлено наследственное заболевание , связанное с дефектами в функционирования органоида клетки приводящее к нарушениям энергетических функций в клетках - нарушению тканевого дыхания, синтеза специфических белков. Данное заболевание передается только по материнской линии к детям обеих полов . Объясните, в каком органоиде произошли изменения. Ответ обоснуйте.

Ответ: произошел дефект митохондриальной ДНК, идет неправильное считывание информации, нарушается синтез специфических белков, проявляются дефекты в различных звеньях цикла Кребса , в дыхательной цепи , что привело к развитию редкого митохондриального заболевания.

16. Ядро яйцеклетки и ядро сперматозоида имеет равное количество хромосом, но у яйцеклетки объём цитоплазмы и количество цитоплазматических органоидов больше, чем у сперматозоида. Одинаково ли содержание в этих клетках ДНК?

Ответ: У яйцеклетки содержание ДНК больше, за счёт наличия митохондриальный ДНК.

17. Гены, которые должны были включиться в работу в периоде G 2 , остались неактивными. Отразится ли это на ходе митоза?

Ответ: В период G 2 синтезируются белки, необходимые для образования нитей веретена деления. При их отсутствии расхождение хроматид в анафазу митоза нарушится или вообще не произойдёт.

18. В митоз вступила двуядерная клетка с диплоидными ядрами (2n=46). Какое количество наследственного материала будет иметь клетка в метафазе при формировании единого веретена деления, а также дочерние ядра по окончании митоза?

Ответ: В каждом из двух ядер, вступивших в митоз, хромосомы диплоидного набора уже содержат удвоенное количество генетического материала. Объем генетической информации в каждом ядре - 2 n 4с. В метафазе при формировании единого веретена деления эти наборы объединятся, и объем генетической информации составит, следовательно - 4 n 8с (тетраплоидный набор самоудвоенных или реплицированных хромосом).

В анафазе митоза этой клетки к полюсам дочерних клеток разойдутся хроматиды. По окончании митоза ядра дочерних клеток будут содержать объем генетической информации = 4n4с.

19. После оплодотворения образовалась зигота 46,ХХ, из которой должен сформироваться женский организм. Однако в ходе первого митотического деления (дробления) этой зиготы на два бластомера сестринские хроматиды одной из Х-хромосом , отделившись друг от друга, не разошлись по 2-м полюсам, а обе отошли к одному полюсу.

Расхождение хроматид другой Х-хромосомы произошло нормально. Все последующие митотические деления клеток в ходе эмбриогенеза протекали без нарушений механизма митоза, не внося дополнительных изменений, но и не исправляя изменённые наборы хромосом.

Каким будет хромосомный набор клеток индивида, развившегося из этой зиготы? Предположите, какими могут быть фенотипические особенности этого организма?

Ответ: Набор неполовых хромосом (аутосом) в обоих бластомерах будет нормальным и представлен диплоидным числом = 44 несамоудвоенных (нереплицированных) хромосом – бывших хроматид метафазных хромосом зиготы.

В результате клетки организма, развившегося из этой зиготы, будут иметь разный набор хромосом, то есть будет иметь место мозаицизм кариотипа: 45,Х / 47,ХХХ примерно в равных пропорциях.

Фенотипически это женщины, у которых наблюдаются признаки синдрома Шерешевского-Тернера с неярким клиническим проявлением.

20. После оплодотворения образовалась зигота 46,ХY, из которой должен сформироваться мужской организм. Однако в ходе первого митотического деления (дробления) этой зиготы на два бластомера сестринские хроматиды Y-хромосомы не разделились и вся эта самоудвоенная (реплицированная) метафазная хромосома отошла к одному из полюсов дочерних клеток (бластомеров).

Расхождение хроматид Х-хромосомы произошло нормально. Все последующие митотические деления клеток в ходе эмбриогенеза протекали без нарушений механизма митоза, не внося дополнительных изменений, но и не исправляя изменённые наборы хромосом.

Каким будет хромосомный набор клеток индивида, развившегося из этой зиготы? Предположите, какой фенотип может иметь этот индивид?

Ответ: Мозаицизм кариотипа: 45,Х / 46,ХY (сокращенно – Х0/ХY) примерно в равных пропорциях. Фенотипические варианты при этом типе мозаицизма - 45,Х / 46,ХY разнообразны. Такой индивид внешне может быть как мужского, так и женского пола. Описаны случаи гермафродитизма у лиц с мозаицизмом 45,Х / 46,ХY, когда внешне организм был женского пола, но с правой стороны обнаруживалось яичко (семенник), над влагалищем – половой член и уретральное отверстие.
Задачи для самоконтроля

1. Постоянный препарат изучен на малом увеличении, однако при переводе на большое увеличение объект не виден, даже при коррекции макро- и микрометрическим винтами и достаточном освещении. Необходимо определить, с чем это может быть связано?

2. Препарат помещен на предметный столик микроскопа, имеющего в основании лапки штатива зеркало. В аудитории слабый искусственный свет. Объект хорошо виден на малом увеличении, однако при попытке его рассмотреть при увеличении объектива х40, в поле зрения объект не просматривается, видно темное пятно. Необходимо определить, с чем это может быть связано?

3. Исследуемый препарат оказался поврежден: разбито предметное и покровное стекла. Объясните, как это могло произойти?

4. Общее увеличение микроскопа составляет при работе в одном случае - 280, а в другом - 900. Объясните, какие использованы объективы и окуляры в первом и во втором случаях и, какие объекты они позволяют изучать?

5. Вам выдан постоянный препарат для исследования объекта при большом увеличении микроскопа. Как надо расположить препарат, чтобы увидеть объект при большом увеличении? Объясните, почему неправильные манипуляции с препаратом можно обнаружить только при большом увеличении.

6. Объясните, какие перспективы могут ожидать клетку эпителиальной ткани, у которой нет центриолей?

7. В диплоидной клетке произошла 7-кратная эндоредупликация.

Какое количество наследственного материала она имеет?

8. Одним из фундаментальных первоначальных выводов классической генетики является представление о равенстве мужского и женского пола в передаче потомству наследственной информации. Подтверждается ли этот вывод при сравнительном анализе всего объема наследственной информации, вносимого в зиготу сперматозоидом и яйцеклеткой?

9. После выхода клетки из митоза произошла мутация гена, несущего программу для синтеза фермента геликазы.

Как это событие отразится на митотическом цикле клетки?

1 0. После оплодотворения образовалась зигота 46,ХХ, из которой должен сформироваться женский организм. Однако в ходе первого митотического деления (дробления) этой зиготы на два бластомера одна из двух Х-хромосом не разделилась на две хроматиды и в анафазе целиком отошла к полюсу. Поведение второй Х-хромосомы прошло без отклонений от нормы. Все последующие митотические деления клеток в ходе эмбриогенеза протекали также без нарушений механизма митоза

Каким будет хромосомный набор клеток индивида, развившегося из этой зиготы и (предположительно) фенотипические особенности этого организма?

11. Общеизвестно, что однояйцовые (монозиготные) близнецы являются генетически идентичными. По фенотипу они, при нормальном ходе цитологических процессов их формирования и развития в одних и тех же условиях среды, похожи друг на друга «как две капли воды».

Могут ли монозиготные близнецы быть разного пола – мальчиком и девочкой? Если не могут, то почему? А если могут, то в результате, каких нарушений в митотическом цикле делящейся зиготы?

2. Ситуационные задачи по теме «Молекулярные основы наследственности и изменчивости»
Геном – общие вопросы

1. Объясните причину ситуации, при которой ген эукариотической клетки, занимающий участок ДНК размером в 2400 пар нуклеотидов, кодирует полипептид, состоящий из 180 аминокислотных остатков.

Ответ: Для кодирования 180 аминокислотных остатков достаточно 540 нуклеотидов (180 триплетов) матричной цепи ДНК. Плюс столько же – кодирующая цепь. Итого – 1080 нуклеотидов или 540 пар нуклеотидов.

2. При анализе нуклеотидного состава ДНК бактериофага М 13 было обнаружено следующее количественное соотношение азотистых оснований: А-23%, Г-21%, Т-36%, Ц-20%. Как можно объяснить причину того, что в этом случае не соблюдается принцип эквивалентности, установленный Чаргаффом?

Ответ: Причина в том, что бактериофаг М13 (как и большинство фагов) содержит одноцепочечную ДНК.

Репликация ДНК

3. Ферменты, осуществляющие репликацию ДНК, движутся со скоростью 0,6 мкм в 1 мин. Сколько времени понадобится для удвоения ДНК в хромосоме, имеющей 500 репликонов, если длина каждого репликона 60 мкм?

Ответ: Общая длина всех репликонов - 500х60= 30000мкм. Согласно гипотетически предложенной в задаче ситуации при движении одной ферментной системы со скоростью 0,6 мкм в 1 мин. потребуется 50000 минут, или 833,3 часа (34,7 суток). Реально репликацию одновременно осуществляет несколько ферментных систем, действующих навстречу друг другу, в результате чего время удвоения всей ДНК в хромосоме значительно сокращается.